Les cellules cancéreuses sont implacables dans leur quête pour se développer et se diviser, recâblant souvent leur métabolisme et modifiant l'ARN pour garder une longueur d'avance. Maintenant, les chercheurs de l'UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center ont identifié une seule protéine, IGF2BP3, qui relie ces deux processus ensemble dans les cellules de leucémie. La protéine déplace la façon dont les cellules décomposent le sucre, favorisant une voie énergétique rapide mais inefficace, tout en modifiant les modifications de l'ARN qui aident à produire les protéines que les cellules de leucémie doivent survivre et se multiplier.
La découverte, publiée dans Cell Reports, positionne IGF2BP3 en tant que « commutateur de maître » dans la leucémie, reliant le métabolisme et la régulation de l'ARN, traite depuis longtemps de fonctionner indépendamment. Comprendre cette connexion pourrait ouvrir la voie à de nouvelles thérapies visant à couper les voies d'énergie et de survie sur lesquelles les cellules cancéreuses dépendent.
Nous nous attendions à ce que IGF2BP3 puisse contrôler l'ARN, mais ce à quoi nous ne nous attendions pas, c'est la force de la force du métabolisme. Cette connexion n'avait pas été vue auparavant et pouvait être essentielle à la façon dont les cellules cancéreuses acquièrent leur avantage. En découvrant ce lien, nous avons maintenant une image plus claire de la façon dont la leucémie se soutient. Si nous pouvons bloquer ce recâblage, nous pourrions être en mesure de couper à la fois l'approvisionnement en énergie et les signaux de survie sur les cellules cancéreuses. »
Dr Dinesh Rao, professeur de pathologie et de médecine de laboratoire à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA et auteur principal de l'étude
Rao et son laboratoire étudient l'IGF2BP3 depuis près d'une décennie et ont constaté qu'il est essentiel pour la survie des cellules leucémiques. La protéine appartient à une famille de protéines de liaison à l'ARN qui ne sont normalement actives qu'aux premiers stades du développement humain. Après la naissance, leur activité s'arrête largement, mais dans certains cancers – y compris la leucémie, les tumeurs cérébrales, les sarcomes et les cancers du sein – IGF2BP3 revient.
L'équipe a précédemment montré que l'IGF2BP3 est essentiel pour un sous-type particulièrement agressif de leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique. Les souris conçues pour manquer de protéines étaient résistantes au développement de la leucémie, mais sont restées autrement en bonne santé, ce qui suggère que l'IGF2BP3 est uniquement lié à la biologie du cancer. Le recâblage du métabolisme cellulaire est depuis longtemps au centre de la recherche sur le cancer, et l'équipe de Rao a commencé à explorer si l'IGF2BP3 façonne également comment les cellules leucémiques traitent l'énergie.
Pour comprendre comment IGF2BP3 influence ces processus, Rao et son équipe ont utilisé une technologie spécialisée appelée le test Seahorse, qui mesure comment les cellules utilisent l'oxygène et produisent de l'acide, mettant essentiellement les cellules « sur un tapis roulant » pour voir comment elles brûlent de l'énergie.
Ils ont constaté que lorsque les cellules de leucémie étaient dépouillées d'IGF2BP3, leur voie d'énergie préférée, la glycolyse, a fortement chuté. La glycolyse est une façon rapide mais inutile de décomposer le sucre, souvent favorisée par les cellules cancéreuses car elle produit les éléments constitutifs qu'ils doivent multiplier.
D'autres expériences ont tracé la façon dont le sucre était traité à l'intérieur de la cellule. L'équipe a découvert que les niveaux de S-adénosyl méthionine, ou SAM, une molécule critique qui donne des étiquettes chimiques utilisées pour modifier l'ARN, est tombé de façon spectaculaire sans IGF2BP3. En conséquence, le nombre de marques de méthylation de l'ARN a également diminué, révélant que l'IGF2BP3 ne se contente pas de réguler les gènes, mais recâble également le métabolisme de la manière qui renforce le contrôle de l'ARN.
En dernière étape, les chercheurs ont utilisé des souris spécialement conçues qui n'avaient pas le gène IGF2BP3. Lorsqu'ils ont réintroduit la version humaine de la protéine, les changements dans le métabolisme et la régulation de l'ARN sont revenus, confirmant le rôle central de l'IGF2BP3 dans la conduite de ces processus.
« Ces expériences ont révélé une réaction en chaîne », a déclaré le Dr Gunjan Sharma, érudit postdoctoral du laboratoire RAO. « Lorsque nous avons supprimé IGF2BP3, cela n'a pas seulement changé la façon dont les cellules utilisaient l'énergie. Cela a également perturbé leur équilibre chimique et la façon dont leur ARN a été régulé. C'est ainsi que nous avons réalisé que l'IGF2BP3 lie le métabolisme et le contrôle de l'ARN dans la leucémie. »
Les résultats suggèrent que l'IGF2BP3 permet aux cellules de leucémie de prendre une voie métabolique moins efficace non pas parce qu'elle fournit plus d'énergie, mais parce qu'elle fournit des blocs de construction et des modifications de l'ARN qui renforcent la survie des cellules cancéreuses.
« D'une certaine manière, IGF2BP3 est un planificateur maître », a expliqué Sharma. « Il recâble à la fois la consommation d'énergie et le contrôle de l'ARN pour maintenir la croissance des cellules de leucémie là où les cellules normales ne le feraient pas. »
Alors que l'étude s'est concentrée sur la leucémie, les chercheurs pensent que les implications peuvent s'étendre à de nombreux autres cancers.
« Bien que la leucémie soit le modèle où nous le voyons le plus clairement, le message plus large est que les cellules cancéreuses à tous les niveaux peuvent utiliser des stratégies similaires », a déclaré Rao, qui est membre de l'UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center et d'Eli et d'Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Research des cellules souches à l'UCLA. « Cela signifie que les idées de nos recherches pourraient éventuellement nous aider à concevoir des thérapies qui ciblent non seulement la leucémie mais aussi d'autres cancers qui exploitent les mêmes voies. »
Des niveaux élevés d'IGF2BP3 pourraient également servir de biomarqueur, ont noté les chercheurs, aidant à identifier les cancers qui peuvent répondre aux thérapies perturbant les modifications de l'ARN ou la production de SAM. Le laboratoire de Rao teste désormais de petites molécules qui bloquent l'IGF2BP3, avec les stratégies les plus prometteuses, jumelant probablement ces inhibiteurs avec des médicaments qui interfèrent avec le métabolisme du cancer.
Les autres auteurs de l'étude incluent Anthony Jones, Amit Jaiswal, Amy Rios, Poornima Dorairaj, Michelle Thaxton, Tasha Lin, Tiffany Tran, Georgia Scherer, Jacob Sorrentino, Linsey Stiles, Johanna Hoeve, Robert Damoiseaux, NEIL GARG Gutierrez, Shruti Kapoor, Zachary Neeb, Lyna Kabbani, Alexander Ritter et Jeremey Sanford de l'Université de Californie à Santa Cruz.
Les travaux ont été soutenus en partie par des subventions des National Institutes of Health, du California Institute of Regenerative Medicine et du UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center.
