Une protéine peu connue codée sur le chromosome X attire de plus en plus l’attention en raison de son rôle potentiel dans le développement et le traitement du cancer. Une nouvelle revue met en évidence l’importance croissante de CXorf67, un régulateur épigénétique qui influence l’activité des gènes, les processus de réparation de l’ADN et le comportement des tumeurs dans plusieurs tumeurs malignes, notamment les tumeurs cérébrales agressives, l’ostéosarcome, le cancer du poumon, le sarcome stromal de l’endomètre et le carcinome à cellules de Merkel.
Bien que CXorf67 ait été identifié il y a des années lors des efforts visant à cartographier le génome humain, sa fonction biologique reste largement floue. Des découvertes récentes ont révélé que la protéine interagit avec des composants clés du Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), un régulateur majeur du silençage génique. Grâce à cette interaction, CXorf67 influence le marqueur épigénétique H3K27me3, qui joue un rôle crucial dans le contrôle de la structure de la chromatine et de l’expression des gènes. En perturbant cette voie, CXorf67 peut modifier l’identité cellulaire et activer des programmes associés au développement du cancer.
La revue met en évidence des preuves particulièrement solides de l’implication de CXorf67 dans l’épendymome de la fosse postérieure, une tumeur cérébrale agressive de l’enfant. Des niveaux élevés de CXorf67 sont liés à des changements épigénétiques généralisés qui soutiennent la croissance et la survie des tumeurs. Des mécanismes similaires ont été identifiés dans le gliome diffus de la ligne médiane, un autre cancer du cerveau pédiatrique très agressif. Dans les deux maladies, CXorf67 agit d’une manière qui ressemble à la mutation de l’histone H3K27M associée au cancer, produisant des effets profonds sur la régulation des gènes et la biologie des tumeurs.
Au-delà de son rôle en épigénétique, CXorf67 semble également influencer la réponse cellulaire aux dommages causés à l’ADN. La protéine peut interférer avec la voie de réparation BRCA1-PALB2-BRCA2, réduisant ainsi la capacité des cellules à réparer avec précision les cassures double brin de l’ADN. Ce défaut pourrait accroître la vulnérabilité des tumeurs aux thérapies ciblant les mécanismes de réparation de l’ADN, créant ainsi de nouvelles opportunités pour les approches de médecine de précision.
Des preuves émergent également de l’implication de CXorf67 dans l’ostéosarcome, où il favorise une reprogrammation cellulaire anormale et perturbe les voies normales de différenciation. Dans le sarcome stromal de l’endomètre, CXorf67 participe aux gènes de fusion associés au cancer qui peuvent modifier d’importants complexes régulateurs de la chromatine. La protéine a en outre été identifiée comme un antigène potentiel du cancer des testicules dans le cancer du poumon non à petites cellules, suscitant l’intérêt pour son rôle possible en tant que cible d’immunothérapie.
Plusieurs stratégies thérapeutiques pourraient à terme exploiter les vulnérabilités liées à CXorf67. La revue met en évidence un intérêt particulier pour les inhibiteurs de PARP, d’EZH2 et d’HDAC, qui ciblent tous les voies affectées par l’activité de CXorf67. Bien qu’aucun traitement ne cible actuellement directement CXorf67, son modèle d’expression restreint et son rôle central dans la régulation épigénétique associée au cancer en font un candidat attrayant pour le développement futur de médicaments.
