La maladie d’Alzheimer a traditionnellement été étudiée comme une maladie qui affecte principalement la matière grise du cerveau, où se trouvent les corps cellulaires neuronaux et où s’accumulent certaines des lésions les plus caractéristiques de la maladie. Cependant, de plus en plus de preuves indiquent que la substance blanche est également affectée au cours des premières étapes du processus neurodégénératif.
Une étude menée par le groupe de recherche en neuroimagerie du vieillissement et des maladies neurodégénératives de l’Institut de recherche de Sant Pau (IR Sant Pau) a analysé ces anomalies à l’aide d’une métrique d’imagerie par résonance magnétique de diffusion connue sous le nom de PSMD, abréviation de largeur du pic de diffusivité moyenne squelettée-qui peut détecter des changements microscopiques dans les zones de substance blanche qui peuvent ne pas être visibles sur les IRM conventionnelles.
Les résultats, publiés dans la revue Alzheimer et démencemontrent que le PSMD identifie les anomalies précoces de la substance blanche dans la maladie d’Alzheimer sporadique et dans la maladie d’Alzheimer associée au syndrome de Down. Dans cette dernière population, ces changements sont observés vers l’âge de 38 ans, environ 15 ans avant que la démence d’Alzheimer ne devienne généralement cliniquement apparente.
Cette étude conforte l’idée selon laquelle la maladie d’Alzheimer ne touche pas uniquement la matière grise. La substance blanche est également altérée au début de la maladie et peut fournir des informations pertinentes sur sa progression. »
M. Alexandre Bejanin, chef du groupe de recherche en neuroimagerie du vieillissement et des maladies neurodégénératives à l’IR Sant Pau et auteur correspondant de l’étude
L’étude a inclus 496 participants de deux cohortes de Sant Pau : l’Initiative de neuroimagerie de Barcelone pour la maladie d’Alzheimer (DABNI) et l’Initiative de Sant Pau sur la neurodégénérescence (SPIN). Au total, les chercheurs ont analysé 150 individus en bonne santé cognitive, 118 patients atteints de la maladie d’Alzheimer sporadique et 228 adultes atteints du syndrome de Down.
Sommaire
Le syndrome de Down comme modèle de la maladie d’Alzheimer
Les personnes atteintes du syndrome de Down représentent une population particulièrement pertinente pour étudier la maladie d’Alzheimer. La trisomie 21 implique une copie supplémentaire du gène APP, associée à la production de bêta-amyloïde, l’une des protéines clés impliquées dans la maladie. Pour cette raison, les personnes atteintes du syndrome de Down connaissent une accumulation très précoce de pathologie amyloïde et courent un risque très élevé au cours de leur vie de développer la maladie d’Alzheimer.
Cette progression plus prévisible fait du syndrome de Down un modèle unique pour étudier les premiers stades de la maladie d’Alzheimer et acquérir une compréhension plus approfondie des changements qui se produisent dans le cerveau avant l’apparition des symptômes. Cette population développe également fréquemment une angiopathie amyloïde cérébrale, une maladie vasculaire provoquée par des dépôts amyloïdes dans les vaisseaux sanguins du cerveau qui peuvent également contribuer aux lésions de la substance blanche.
« Le syndrome de Down nous offre une opportunité unique d’étudier les premiers stades de la maladie d’Alzheimer car sa progression biologique est plus prévisible. Cela nous permet d’analyser des changements beaucoup plus difficiles à détecter dans la population générale avant l’apparition des symptômes », note le Dr Béjanin.
Jusqu’à présent, la PSMD avait été étudiée dans plusieurs maladies associées à des lésions de la substance blanche et à des maladies des petits vaisseaux cérébraux, notamment l’angiopathie amyloïde cérébrale, mais elle n’avait pas été largement appliquée aux personnes atteintes du syndrome de Down. « Cette mesure n’avait pas été étudiée dans le syndrome de Down. Nous voulions donc la comparer avec la maladie d’Alzheimer sporadique pour déterminer si nos observations dans cette population suivaient un schéma similaire et pourraient nous aider à comprendre les mécanismes communs de la maladie », explique le Dr Alejandra Morcillo-Nieto, premier auteur de l’étude et chercheur du groupe de recherche en neuroimagerie du vieillissement et des maladies neurodégénératives de l’IR Sant Pau.
Un outil pour détecter les changements microscopiques
Le PSMD est obtenu à partir de l’imagerie de diffusion, un type d’imagerie par résonance magnétique qui analyse le mouvement des molécules d’eau dans les tissus cérébraux. Dans la substance blanche saine, ce mouvement est influencé par l’organisation des axones et de la myéline. Lorsque des lésions axonales, une perte de myéline ou des anomalies microvasculaires surviennent, la diffusion devient plus hétérogène.
« Le PSMD se concentre sur les voies de substance blanche et fournit une valeur globale pour chaque individu. Cela le rend relativement facile à calculer et potentiellement utile comme outil complémentaire dans la recherche, la pratique clinique et les essais cliniques », explique le Dr Morcillo-Nieto. Contrairement à d’autres mesures de diffusion plus couramment utilisées dans les analyses de groupe, la PSMD fournit une mesure globale pour chaque individu, ce qui peut faciliter son interprétation et son incorporation potentielle comme marqueur complémentaire dans les études cliniques.
L’un des principaux avantages de cette mesure est sa capacité à détecter les anomalies microstructurelles avant que les dommages ne deviennent visibles à l’aide des techniques d’IRM conventionnelles. Dans l’étude, en particulier chez les personnes atteintes du syndrome de Down, le PSMD a identifié des anomalies dans les cas où les hyperintensités de la substance blanche n’étaient pas encore présentes. Il s’agit de lésions visibles en IRM, généralement associées à des lésions vasculaires et à une perte de l’intégrité des tissus cérébraux.
« L’imagerie de diffusion est intrinsèquement plus sensible aux changements subtils que les autres séquences conventionnelles. L’intérêt du PSMD est qu’il fournit une mesure globale et peut détecter des anomalies qui ne sont pas encore visibles sous forme de lésions clairement définies sur l’IRM structurelle », ajoute le chercheur.
Changements détectables avant l’apparition des symptômes
L’étude indique que la PSMD augmente avec l’âge dans tous les groupes étudiés, mais cette augmentation est particulièrement prononcée chez les personnes atteintes du syndrome de Down. Dans cette population, des différences par rapport au groupe témoin ont commencé à apparaître vers l’âge de 38 ans, environ 15 ans avant que la démence d’Alzheimer ne devienne généralement cliniquement apparente.
« Il s’agit d’une découverte pertinente, mais elle doit être interprétée avec prudence. L’étude ne suit pas encore les mêmes individus au fil du temps. Elle compare plutôt des participants d’âges différents au sein d’une population dans laquelle l’histoire naturelle de la maladie d’Alzheimer est très bien caractérisée. La prochaine étape consistera à confirmer ces résultats par des études longitudinales », explique Morcillo-Nieto.
La PSMD était également plus élevée chez les personnes présentant déjà des symptômes de la maladie d’Alzheimer, tant dans la population générale que parmi les personnes atteintes du syndrome de Down. Cependant, une fois les symptômes apparus, la métrique ne pouvait pas clairement distinguer le stade prodromique du stade démence.s.
Des valeurs PSMD plus élevées étaient également associées à des performances cognitives globales plus faibles, tant chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer sporadique que chez celles atteintes du syndrome de Down. Dans ce dernier groupe, les chercheurs ont utilisé des tests neuropsychologiques adaptés aux caractéristiques de cette population, permettant de relier les anomalies de la substance blanche au fonctionnement cognitif dans les deux contextes cliniques.
« Nous avons observé une augmentation substantielle lorsque les individus passaient d’un stade asymptomatique à un stade symptomatique. Après ce point, bien que le PSMD puisse continuer à augmenter, il ne semble pas être un outil aussi précis pour classer la gravité de la maladie. Il peut donc être plus utile comme biomarqueur précoce que comme marqueur de stade », résume Morcillo-Nieto.
Des dommages d’origine multifactorielle
L’étude a également analysé la relation entre le PSMD et plusieurs biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien. Le marqueur montrant l’association la plus cohérente était la chaîne légère des neurofilaments (NfL), une protéine libérée lors d’une lésion axonale. Cette relation conforte l’idée selon laquelle le PSMD capture les anomalies structurelles pertinentes dans les voies de la substance blanche, principalement composées d’axones myélinisés.
Le PSMD était également associé à des biomarqueurs établis de la maladie d’Alzheimer, notamment la bêta-amyloïde et la protéine tau, ainsi qu’à des marqueurs de l’activation et de l’inflammation gliales. Dans le cas du tau, les chercheurs ont observé un résultat apparemment inattendu dans la maladie d’Alzheimer sporadique : l’association avec pTau181 n’a pas augmenté parallèlement au PSMD mais était plutôt inverse. Selon les auteurs, une explication possible est que ce biomarqueur pourrait atteindre un plateau et décliner à des stades plus avancés, lorsque la perte neuronale réduit la quantité de tissu capable de le libérer dans le liquide céphalo-rachidien.
Le PSMD était également associé à des micro-hémorragies cérébrales et à des hyperintensités de la substance blanche, deux marqueurs radiologiques liés aux lésions vasculaires et aux maladies des petits vaisseaux cérébraux. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que les lésions de la substance blanche dans la maladie d’Alzheimer ne dépendent pas d’un seul mécanisme mais résultent plutôt d’une combinaison de processus neurodégénératifs, vasculaires et inflammatoires.
« Les dommages à la substance blanche sont multifactoriels. La pathologie d’Alzheimer, l’angiopathie amyloïde cérébrale, les dommages axonaux et d’autres processus vasculaires interagissent tous. Nous ne savons toujours pas ce qui vient en premier – si les anomalies de la substance blanche favorisent ensuite la pathologie d’Alzheimer ou si la pathologie d’Alzheimer induit ces dommages. Il y a probablement une interaction entre les deux », explique le Dr Morcillo-Nieto.
Un outil complémentaire dans le cadre de nouveaux traitements
Les chercheurs pensent que ces informations pourraient être particulièrement pertinentes dans le contexte actuel, alors que de nouveaux traitements contre la maladie d’Alzheimer émergent et que le besoin augmente d’outils capables de mieux caractériser la santé cérébrale de chaque patient. Dans ce contexte, identifier la présence d’une pathologie amyloïde ou tau ne suffit pas. Il est également important de déterminer dans quelle mesure d’autres composants du cerveau sont affectés, notamment la substance blanche, l’intégrité axonale et la santé vasculaire.
Le PSMD n’est pas conçu comme un test de diagnostic autonome mais comme un biomarqueur complémentaire qui pourrait aider à surveiller la progression des lésions cérébrales. Puisqu’elle est obtenue à partir de l’imagerie de diffusion, une séquence déjà incluse dans de nombreux protocoles d’IRM, cette mesure pourrait être intégrée aux études et essais cliniques pour fournir des informations supplémentaires sur l’intégrité de la substance blanche et sur la manière dont elle peut évoluer au cours du suivi.
« Dans le contexte des nouveaux traitements, il deviendra de plus en plus important de disposer d’outils qui nous aident à surveiller non seulement les caractéristiques établies de la maladie d’Alzheimer, mais également l’état général du tissu cérébral. Le PSMD peut fournir des informations complémentaires sur la substance blanche et nous aider à mieux comprendre l’évolution des dommages chez chaque patient », explique Bejanin.
Les auteurs pensent également que cette mesure pourrait aider à étudier la relation entre la maladie d’Alzheimer, les lésions vasculaires et les complications potentielles associées à certains traitements, à l’heure où l’imagerie par résonance magnétique joue un rôle de plus en plus important dans le suivi des patients. Bien que des études longitudinales soient encore nécessaires pour valider sa valeur prédictive, la capacité du PSMD à détecter les anomalies microstructurales avant que les lésions ne deviennent visibles sur l’IRM conventionnelle en fait un outil prometteur pour surveiller les populations à haut risque.
Une vision plus complète de la maladie d’Alzheimer
L’étude conforte l’idée selon laquelle la maladie d’Alzheimer n’affecte pas uniquement la matière grise et ne peut s’expliquer uniquement par l’accumulation d’amyloïde et de tau. L’atteinte de la substance blanche, les lésions axonales, l’angiopathie amyloïde cérébrale et la maladie des petits vaisseaux cérébraux font partie d’un processus plus complexe qui doit être étudié de manière intégrée.
« Ces résultats nous obligent à réfléchir de manière plus globale à la maladie d’Alzheimer. Pour mieux comprendre sa progression, nous devons intégrer des outils qui nous permettent d’étudier non seulement la pathologie établie de la maladie, mais également les lésions vasculaires, axonales et de la substance blanche », conclut le Dr Béjanin. L’étude ouvre la porte à de futures recherches longitudinales visant à déterminer si les changements dans le PSMD prédisent la progression clinique, l’émergence de lésions visibles par IRM ou le développement de la démence, en particulier dans les populations à haut risque telles que les personnes atteintes du syndrome de Down.
