Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont utilisé le domaine de liaison au récepteur en aérosol (RBD)-62 avec une affinité de liaison améliorée de 1 000 fois pour l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE-2) pour traiter des modèles de macaques rhésus défiés par la variante Delta du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 ( SRAS-CoV-2).
Étude: L’antagoniste ACE2 à haute affinité basé sur RBD limite la réplication du SRAS-CoV-2 dans les voies respiratoires supérieures et inférieures. Crédit d’image : studio CoronaBorealis/Shutterstock.com
*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
Sommaire
Arrière-plan
Après le début de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), le développement rapide de divers types de vaccins, y compris les vaccins à acide ribonucléique messager (ARNm), a considérablement réduit la morbidité et la mortalité associées aux infections par le SRAS-CoV-2.
Cependant, l’émergence de la variante Omicron et de ses sous-variantes a remis en question l’immunité induite par les doses de vaccin primaire et de rappel et les infections antérieures par le SRAS-CoV-2.
Tandis que plusieurs des variantes de SARS-CoV-2 ont contenu des mutations dans la région de RBD de la protéine de pointe, les variantes d’Omicron sont connues pour avoir le plus grand nombre de mutations dans la région de protéine de pointe, permettant l’échappement immunisé.
Alors que les antiviraux tels que le molnupiravir et le Paxlovid ont été efficaces pour réduire la gravité des infections par le SRAS-CoV-2 et diminuer le nombre d’hospitalisations, l’utilisation d’antiviraux a été judicieuse car elle pose le risque de développement de mutations résistantes aux médicaments dans les cas ultérieurs de SRAS-CoV-2. Variantes du CoV-2.
Cela augmente également le besoin d’agents thérapeutiques alternatifs qui ciblent la maladie dans une approche agnostique des variantes. À cet égard, les thérapies qui ciblent la cellule hôte et empêchent le virus d’infecter avec succès la cellule restent plus pertinentes face aux variantes émergentes du SRAS-CoV-2 avec de nouvelles mutations.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont testé l’efficacité d’un SARS-CoV-2 RBD muté développé in vitro, qui se lie au récepteur ACE-2 avec une haute affinité sans inhiber l’activité enzymatique de l’ACE-2.
Cette protéine mutée, RBD-62, a une affinité de liaison 1 000 fois plus élevée pour le récepteur ACE-2 que la RBD de la souche ancestrale Wuhan-Hu-1.
En outre, in vitro, des expériences ont démontré qu’une concentration inhibitrice demi-maximale (IC50) de 18 pM de RBD-62 peut bloquer efficacement l’infection par le variant bêta du SRAS-CoV-2.
Des expériences avec des modèles de hamsters syriens ont également démontré que le RBD-62 inhalé peut protéger contre la perte de poids lors d’une infection par la souche USA-WA1/2020 du SRAS-CoV-2.
La présente étude a utilisé des modèles de macaques rhésus et a testé l’efficacité du RBD-62 dans la protection contre l’infection par la variante Delta, qui serait la plus pathogène de toutes les variantes du SRAS-CoV-2 pour les macaques.
Les macaques ont été traités quotidiennement pendant cinq jours avec du RBD-62 en aérosol administré par les voies respiratoires à l’aide d’un nébuliseur. Le traitement a été arrêté après le cinquième jour pour observer la cinétique de rebond viral au cours de l’infection.
Des échantillons de lavage bronchoalvéolaire et des écouvillons nasaux ont été prélevés à différents moments au cours de l’étude pour l’extraction de l’acide ribonucléique (ARN) et la détection de la réplication virale basée sur l’amplification de l’ARN sous-génomique codant pour le transcrit de la protéine nucléocapside.
Un essai de dose infectieuse sur culture tissulaire a également été effectué pour mesurer le virus cultivable et déterminer le potentiel de transmissibilité du virus.
Les niveaux muqueux et sériques des titres de liaison d’immunoglobuline g (IgG) contre divers RBD, y compris ceux du type sauvage, Delta et variante Omicron BA.1, ont également été évalués pour déterminer l’impact du traitement sur le développement de primaire ou secondaire réponses immunitaires.
Résultats
Les résultats ont indiqué que le traitement par RBD-62 offrait une protection égale dans les voies respiratoires inférieures et supérieures, ce qui n’avait été observé pour l’immunité induite par aucun des vaccins COVID-19 cliniquement approuvés.
De plus, alors que le traitement RBD-62 a réussi à protéger contre l’infection par la variante SARS-CoV-2 Delta, il n’a pas entraîné le développement d’une résistance aux médicaments ni n’a entravé la formation de réponses de mémoire contre la variante Delta.
L’administration optimisée d’aérosols du traitement RBD-62 a amélioré l’administration de médicaments, en particulier dans les voies respiratoires et les poumons, diminuant considérablement les taux de réplication virale pendant le traitement.
De plus, même après l’arrêt du traitement après le cinquième jour, les titres viraux dans les échantillons de lavage bronchoalvéolaire se sont avérés faibles, et les réponses des IgG muqueuses et sériques n’ont pas été affectées par le traitement RBD-62.
De plus, l’immunité des lymphocytes B et T n’a également montré aucun signe d’immunité anti-médicament, ce qui indique que le RBD-62 pourrait être réutilisé lors d’infections ultérieures.
conclusion
Dans l’ensemble, les résultats ont rapporté que le traitement de l’infection par le SRAS-CoV-2 Delta chez les macaques rhésus avec du RBD-62 en aérosol, qui se lie au récepteur ACE-2 des cellules hôtes, protégeait le virus dans les voies respiratoires inférieures et supérieures.
De plus, le traitement RBD-62 n’a pas entraîné de résistance anti-médicament ni n’a empêché la formation de réponses immunitaires secondaires.
Les résultats ont proposé que RBD-62 pourrait réduire la sévérité de la maladie pendant les infections SARS-CoV-2, indépendamment de la variante.
*Avis important: bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
