Une protéine sécrétée par les types de cancer courants rend les vaisseaux sanguins plus étanches pour permettre la formation de tumeurs métastatiques dans les poumons, selon une étude menée par des chercheurs du Weill Cornell Medicine et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Cette découverte pourrait conduire à de nouvelles façons de surveiller et de réduire le risque de métastases pulmonaires chez les patients atteints de cancer.
Les chercheurs, dont les résultats paraissent le 5 août dans Nature Cancer, ont cherché à expliquer comment certaines tumeurs améliorent leur capacité à métastaser dans les poumons en sécrétant de minuscules capsules et particules transportant des protéines, de l’ADN et d’autres molécules. Ces vésicules et particules extracellulaires (EVP) sont sécrétées par pratiquement toutes les cellules pour transmettre des signaux aux autres cellules et contribuer à façonner leur environnement – et les tumeurs les ont adaptées à leurs propres fins. Dans l’étude, les chercheurs ont identifié une protéine appelée intégrine alpha-5 comme cargaison dans une EVP dérivée d’une tumeur qui favorise les fuites des vaisseaux sanguins pulmonaires et les métastases pulmonaires dans plusieurs types de cancer.
« Ces résultats nous aident à comprendre l’un des mécanismes sous-jacents aux métastases pulmonaires, afin que nous puissions commencer à réfléchir à des moyens de les détecter et de les bloquer afin d’améliorer les résultats pour les patients », a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr David Lyden, professeur Stavros S. Niarchos en cardiologie pédiatrique et membre de l’Institut Gale et Ira Drukier pour la santé des enfants et du Sandra et Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine.
La reconnaissance du fait que les EVP sécrétées par les cellules tumorales représentent une couche importante de la biologie du cancer n’a eu lieu qu’au cours des deux dernières décennies. Comme l’ont montré Lyden et d’autres laboratoires, les tumeurs utilisent la cargaison moléculaire des EVP pour créer un environnement « pro-tumoral » local et préparer les organes distants aux métastases. Les EVP tumorales et les molécules qu’elles transportent sont désormais considérées comme des cibles prometteuses pour les thérapies anticancéreuses et pour les technologies de détection et de surveillance du cancer appelées biopsies liquides qui reposent sur l’analyse d’échantillons de sang.
Dans des travaux antérieurs, les chercheurs du laboratoire Lyden ont découvert que les EVP de certaines tumeurs ont une capacité puissante à faciliter les métastases pulmonaires en induisant une fuite dans les vaisseaux sanguins qui permet aux cellules tumorales circulantes de pénétrer dans les poumons. Dans la nouvelle étude, ils ont recherché la cargaison EVP responsable de cet effet.
Ils ont confirmé dans des modèles animaux que pour certains cancers – mélanome, ostéosarcome et cancer colorectal, en particulier – l’implantation d’une tumeur ailleurs dans le corps peut déclencher une augmentation importante des fuites des vaisseaux sanguins pulmonaires, via les EVP sécrétées par la tumeur. Ils ont découvert que ces EVP ont le même effet lorsqu’elles sont injectées seules à des souris saines et sans tumeur.
« Cet effet sur les vaisseaux pulmonaires est étonnamment rapide : nous pourrions le mesurer seulement une heure ou deux après l’injection des EVP », a déclaré le Dr Shani Dror, premier auteur de l’étude et associé de recherche au laboratoire Lyden.
Les chercheurs s’attendaient à découvrir que ces EVP provoquent des fuites vasculaires en agissant directement sur les cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins. Ils ont plutôt découvert que les EVP agissent indirectement via des cellules immunitaires appelées macrophages qui résident à proximité des vaisseaux sanguins des poumons et exercent leur effet uniquement lorsqu’elles transportent l’intégrine alpha-5. Même un modèle de tumeur du sein qui n’est pas sujet aux métastases l’a fait facilement lorsque des EVP contenant l’intégrine alpha-5 ont été ajoutées. Les scientifiques ont montré que l’intégrine alpha-5 agit sur les macrophages pulmonaires en les incitant à sécréter la protéine pro-inflammatoire IL-6, ce qui amène les cellules endothéliales voisines à relâcher les parois des vaisseaux.
Pour confirmer que les résultats étaient pertinents au-delà des modèles animaux de cancer, les chercheurs ont analysé un vaste ensemble de données sur l’expression des gènes dans les tumeurs humaines, constatant qu’une expression élevée de l’intégrine alpha-5 dans plusieurs types de tumeurs, y compris les tumeurs colorectales, est associée à une survie globale plus faible. Ils ont également découvert que des échantillons de tumeurs provenant de patients atteints d’un cancer colorectal intermédiaire à avancé libéraient des EVP contenant l’intégrine alpha-5 et étaient en effet capables d’induire des fuites vasculaires.
Les résultats révèlent un mécanisme clé favorisant les métastases dans certains cancers et ont des implications cliniques potentielles.
« Une possibilité est que nous puissions essayer de détecter ces EVP contenant l’intégrine alpha-5 au cours d’une intervention chirurgicale contre le cancer, afin d’évaluer le risque de métastases », a déclaré le Dr Jacqueline Bromberg, auteure co-correspondante de l’étude, oncologue du sein à MSK et professeur agrégé de médecine à Weill Cornell Medicine. « Si nous disposions d’un bon médicament pour bloquer l’intégrine alpha-5, nous pourrions l’administrer au moment de l’intervention chirurgicale afin de potentiellement réduire le risque de métastases. »
