Au cours des dernières décennies, il a été découvert que la vitesse à laquelle nous vieillissons est fortement influencée par des processus biochimiques qui, au moins dans les modèles animaux, peuvent être contrôlés en laboratoire. Le raccourcissement des télomères est l'un de ces processus; un autre est la capacité des cellules à détecter les nutriments médiés par la protéine mTOR. Les chercheurs ont pu prolonger la vie de nombreuses espèces en modifiant l'une ou l'autre. Et si nous manipulions les deux? Une équipe du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) l'a étudié pour la première fois, avec des résultats inattendus. Le blocage de la détection des nutriments par un traitement à la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, retarde le vieillissement des souris saines mais, curieusement, il aggrave les maladies et le vieillissement prématuré qui surviennent chez les souris à télomères courts. Cette découverte a des implications importantes pour le traitement des maladies associées aux télomères courts, mais aussi pour les maladies liées à l'âge qui sont également associées aux télomères courts. L'étude, réalisée par le Telomeres and Telomerase Group dirigé par Maria Blasco au CNIO, est publiée dans Communications Nature avec Iole Ferrara-Romeo comme premier auteur.
Les télomères, à l'extrémité des chromosomes, préservent les informations génétiques des cellules. Ils raccourcissent avec l'âge jusqu'à ce qu'ils ne puissent plus remplir leur fonction: les cellules cessent de se diviser et les tissus vieillissent puisqu'ils ne sont plus capables de se régénérer.
D'un autre côté, la capacité des cellules à détecter les nutriments dépend d'une cascade de signaux biochimiques qui active la protéine mTOR. Il s'agit d'une voie moléculaire fondamentale car elle contrôle la croissance des cellules et de tout l'organisme. Il joue également un rôle central dans le vieillissement: si la voie mTOR est bloquée, le vieillissement ralentit. Mais cela n'avait été démontré que chez des souris jeunes et en bonne santé. Que se passe-t-il lorsque les souris ont des télomères courts, associés au vieillissement et à certaines maladies appelées syndromes de télomères?
Un inhibiteur de mTOR est la rapamycine, un médicament qui prolonge la vie des levures, des mouches, des vers et des souris, et qui réduit considérablement l'incidence du cancer chez les souris avec des télomères normaux.
Les chercheurs ont voulu tester si la rapamycine pouvait également prolonger la vie des souris avec des télomères courts, mais ils ont constaté que l'inverse se produit: ils vieillissent jusqu'à 50% plus rapidement. Cette découverte de base a permis aux auteurs de découvrir que mTOR est, en fait, important pour la survie des souris avec des télomères courts, et donc le bloquer a un effet négatif.
Implications pour le traitement des «syndromes de télomères»
Mais cela a aussi des implications cliniques. Les télomères courts sont associés ou sont à l'origine des soi-disant syndromes des télomères, de maladies telles que la dyskératose congénitale, l'anémie aplasique, la fibrose pulmonaire et hépatique et d'autres maladies dégénératives pour lesquelles il existe peu de traitements. Le blocage de la voie mTOR avec la rapamycine était considéré comme une stratégie possible contre ces maladies, mais les résultats de l'étude suggèrent que cela ne fonctionnerait pas et pourrait même être nocif.
«À la lumière de tous les effets bénéfiques de l'inhibition de la voie mTOR dans l'extension de la longévité, nous nous proposons ici de déterminer si le traitement par la rapamycine pourrait également améliorer les phénotypes de vieillissement prématuré et la durée de vie réduite des souris déficientes en télomérase avec des télomères courts», écrivent les auteurs. . Mais, bien que « chez les souris témoins (avec des télomères normaux), la rapamycine ait prolongé la durée de vie, chez les souris avec des télomères courts, elle l'a réduite. Nous ne nous attendions pas à cela. Ces résultats sont d'un intérêt clinique pour les maladies humaines dans lesquelles les patients ont des télomères extrêmement courts ». expliquent Maria Blasco et Paula Martínez, auteurs de l'article.
Plus sensible aux nutriments
Une autre surprise pour les chercheurs a été de constater que chez les souris à télomères courts, la voie mTOR est hyper-activée, c'est-à-dire que leurs cellules sont plus sensibles que d'habitude à la présence de nutriments. Les auteurs interprètent que c'est précisément la plus grande capacité à détecter les nutriments qui permet à ces souris de survivre, une conclusion inattendue qui pourrait ouvrir de nouvelles voies de recherche dans le traitement des syndromes de télomères.
Cette découverte indique qu'une hyperactivation de la voie mTOR est nécessaire pour compenser les problèmes liés à la présence de télomères courts. «
Maria Blasco, chercheuse, CNIO
En fait, il est connu que mTOR est également hyper-activé dans certains organes de souris âgées, ce qui peut indiquer qu'il s'agit d'un phénomène associé non seulement au vieillissement anormalement accéléré mais également au vieillissement physiologique naturel.
La source:
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Référence de la revue:
Ferrara-Romeo, I., et al. (2020) La voie mTOR est nécessaire à la survie des souris avec des télomères courts. Communications Nature. doi.org/10.1038/s41467-020-14962-1.
