Une nouvelle étude a identifié une enzyme qui joue un rôle important dans la rupture des protéines inutiles ou endommagées dans le cœur – un processus important pour maintenir la santé cardiaque.
Dans l'étude, les chercheurs ont constaté que de faibles niveaux d'une enzyme appelés «peptidase 5 spécifique à l'ubiquitine», ou USP5, conduisent à l'accumulation de protéines dans les cellules musculaires cardiaques, déclenchant un type de maladie cardiaque appelée cardiomyopathie dilatée dans les modèles animaux.
L'étude a été dirigée par le Max Planck Institute for Heart and Lung Research (MPI HLR) et a impliqué des chercheurs du Randall Center for Cell & Molecular Biophysics du King's College London BHF Center of Research Excellence. Les résultats ont été publiés dans Avancées scientifiques.
Les pouvoirs de protection de l'USP5
Le maintien de l'équilibre des nouvelles protéines et la rupture ancienne ou défectueuse dans le cœur est important pour la santé cardiaque. Le corps a des usines de gestion des déchets spécialisées (appelées protéasomes) qui décomposent les protéines lorsqu'elles sont endommagées ou ne sont plus nécessaires. Mais lorsque ce processus va mal, les protéines peuvent s'accumuler et altérer la fonction du cœur, conduisant à une maladie cardiaque.
Les maladies cardiaques provoquées par l'accumulation de protéines non fonctionnelles «indésirables» (protéinopathies) sont des causes courantes d'insuffisance cardiaque. Il n'y a pas de thérapies causales pour ces maladies. L'identification de nouvelles voies pour cibler la cause profonde – l'accumulation de «déchets» de protéines mal repliées pourrait atténuer bon nombre de ces conditions.
Professeur Mathias Gautel, professeur de cardiologie moléculaire à King's et co-auteur de l'étude
Lorsque les protéines sont prêtes à être décomposées, elles sont «marquées» avec un marqueur moléculaire appelé ubiquitine afin qu'ils puissent être transportés vers le protéasome. Avant que la protéine entre dans le protéasome, l'étiquette d'ubiquitine est clivée et décomposée, prête à être utilisée à nouveau. USP5 joue un rôle crucial dans le recyclage de l'étiquette d'ubiquitine, garantissant un équilibre entre la génération et la rupture des protéines.
Dans la recherche de nouvelles approches thérapeutiques, les chercheurs de MPI HLR ont démontré que, dans les modèles de souris, de faibles niveaux USP5 provoquent une cardiomyopathie dilatée – une condition où l'une ou les deux chambres cardiaques deviennent agrandies, réduisant leur capacité à se contracter.
« En utilisant une manipulation génétique, nous avons spécifiquement désactivé USP5 dans les cellules musculaires cardiaques des animaux adultes. Lorsque l'USP5 était manquante, les animaux ont développé une cardiomyopathie dilatée en conséquence », explique le Dr Silke Kreher, chercheur postdoctoral au MPI HLR et auteur de co-frontal de l'auteur de la CO-lead de l'auteur de la CO-lead de l'auteur de la CO-lead de l'auteur de The CO-Lead de l'auteur de The CO-Lead de l'auteur de The CO-Lead de l'auteur de The CO-Lead de l'auteur de The CO-Lead de l'auteur de The CO-Lead de l'auteur de The CO-Lead de l'auteur de The CO-Lead de l'auteur de The CO-Lead de l'auteur de The CO-Lead de l'auteur de The CO-Lead de l'auteur de The Co-Leade papier.
« En utilisant l'imagerie par résonance magnétique (IRM), nous avons montré que ces animaux avaient des cœurs significativement agrandis et une capacité de pompage gravement réduite », ajoute Yvonne Eibach, chercheur doctoral chez MPI HLR et auteur co-chef du journal.
Les chercheurs ont montré que lorsqu'ils augmentaient les niveaux d'USP5 dans les cultures cellulaires et les modèles de cardiomyopathie de souris, les cellules cardiaques ont été éliminées de la protéine « indésirable ». Les souris ayant des niveaux accrus de l'USP5 ont pu mieux faire face lorsque leur cœur a été placé sous un stress de pression accru, qui est observé dans des conditions comme l'hypertension artérielle élevée. Ces expériences se sont appuyées sur l'expertise du laboratoire Gautel dans l'étude des protéines défectueuses impliquées dans les maladies cardiaques.
Une cible thérapeutique potentielle
« Notre étude met en évidence le rôle du recyclage de la chaîne d'ubiquitine dans la cardiomyopathie dilatée, pour laquelle l'USP5 est essentiel, pour la première fois. Nous supposons que l'inhibition de la perte de l'USP5 ou de l'augmentation thérapeutiquement de la concentration USP5 dans les cellules musculaires cardiaques réduira l'agrégation des protéines et ainsi au moins au moins ralentir la progression de la maladie », explique le professeur Thomas Braun du MPI HLR, auteur principal de l'étude.
Les chercheurs soulignent que de nouvelles recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si l'USP5 pourrait être une cible pour le développement de médicaments. En tant qu'étapes suivantes, les équipes prévoient d'étudier les mécanismes conduisant à la perte de protéines USP5 dans une cardiomyopathie dilatée.
« Si des moyens efficaces et pratiques peuvent changer les niveaux de USP5 dans les cellules cardiaques, à partir de modèles cellulaires et animaux, il pourrait ouvrir la voie au développement de nouvelles thérapies contre un large éventail de maladies cardiaques », ajoute le professeur Gautel.
