Dans une étude récente publiée dans la revue Communications naturelles, les chercheurs ont étudié sept espèces de chauves-souris pour vérifier empiriquement les hypothèses sur leur puissante résistance au cancer. Une combinaison de in vitro et in vivo les techniques ont révélé qu’une espèce, Myotis pilosus, ont fait preuve d’une résistance particulière au cancer, même si les chercheurs ont intentionnellement activé les gènes ontogènes dans leurs cellules primaires. L’analyse de ce phénomène à l’aide de tests transcriptomiques et fonctionnels suggère que la régulation négative étonnamment puissante de HIF1A, RPS3, et COPS5 gènes et la perte d’un COPS5-la promotion d’un activateur le long de la séquence HIF1A peut être la clé derrière M. pilosus’ résistance extrême au cancer.
Étude : Preuve expérimentale de la résistance au cancer chez une espèce de chauve-souris. Crédit d’image : Rudmer Zwerver/Shutterstock
Sommaire
Les chauves-souris sont la preuve que tous les animaux ne sont pas égaux
Les chauves-souris sont considérées comme l’un des groupes de mammifères les mieux adaptés aux environnements terrestres et particulièrement arboricoles. Les chauves-souris sont présentes dans tous les espaces et toutes les tailles, de la chauve-souris à nez plat de Kitti, de la taille d’un sou, au renard volant d’une envergure de six pieds de large, en passant par les 1 400 espèces intermédiaires. Si l’on tient compte du fait que les chauves-souris représentent environ 20 % de toutes les espèces de mammifères connues, leur succès devient évident.
Les scientifiques ont étudié les chauves-souris pour découvrir les secrets de leur succès. Jusqu’à présent, ils pensent que la domination évolutive des chauves-souris est attribuable à quelques adaptations cruciales, notamment à leur évolution en matière de vol réel, d’écholocation, de résistance virale élevée et de longévité louable. Leur longévité, en particulier, est extraordinaire et comparable à de véritables valeurs aberrantes en termes de taille et d’âge, comme le rat-taupe nu et le rat-taupe aveugle. En effet, 18 des 19 espèces de mammifères à taille corrigée et dont la durée de vie naturelle est plus longue que nos espèces de mammifères médicalement assistées sont des chauves-souris, certaines espèces comme Myotis myotis vivre huit fois plus longtemps (41 ans) que prévu uniquement en raison de sa taille.
Compte tenu de l’interaction évolutive observée entre le cancer et la longévité, on suppose que les chauves-souris ressemblent aux rats-taupes nus et aux éléphants en ayant développé des adaptations qui empêchent l’apparition et la prolifération du cancer. Malheureusement, cette hypothèse reste non testée dans un cadre scientifique empirique. Vérifier cette hypothèse et élucider les mécanismes responsables fournirait des informations cruciales sur la résistance naturelle au cancer et sur le potentiel de développement de nouveaux traitements anticancéreux.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé des tissus somatiques (par exemple des greffes de peau) et du matériel génétique de sept espèces de chauves-souris pour étudier leur résistance au cancer. in vitro et in vivo. Les espèces incluses étaient chinoises et comprenaient la chauve-souris à grandes pattes (Myotis pilosus; MPI), la moindre chauve-souris en fer à cheval (Rhinolophus pusillus; RPU), le myotis du Sichuan (Autelium Myotis; MAL), la grande chauve-souris fer à cheval (Rhinolophus ferrumequinum; RFE), la grande chauve-souris au nez feuille (Hipposideros armiger; HAR), la chauve-souris chinoise en fer à cheval roux (Rhinolophus sinicus; RSI), et la Rousette de Leschenault (Rousettus leschenaultii; RLE).
Les chercheurs ont également utilisé des tissus provenant de Mus musculus, le laboratoire de rats typique, comme contrôles pour toutes les expériences. Pour mieux comprendre la résistance des tissus échantillonnés à la transformation maligne, des études systématiques de la résistance tumorale des fibroblastes primaires ont été réalisées en amorçant les fibroblastes pour qu’ils expriment les gènes oncogènes HRAS (G12V) et SV40 grand antigène (SV40 LT), suivis d’une quantification du niveau de protéine. utilisant des tests d’immunoprécipitation. Ces Les tests in vitro ont été complétés par des tests d’immunofluorescence à la luciférase effectués chez des souris génétiquement modifiées (MSFHRASSV40LT) et MPI (MPI-SFHRASSV40LT) les fibroblastes.
Une fois la résistance atypique au cancer des fibroblastes MPI établie, les chercheurs ont étudié le mécanisme sous-jacent à la résistance observée en utilisant le séquençage du transcriptome des fibroblastes, identifiant ainsi les modèles d’expression différentiels des gènes associés aux fibroblastes. Les analyses comprenaient l’analyse du réseau de co-expression génique pondéré signé (WGCNA), le calcul en tandem du module eigengene (ME) et le développement de novo d’un réseau d’interaction protéine-protéine dérivé de l’outil de recherche pour la récupération de Base de données Gènes/Protéines en interaction (STRING).
Pour tester si la résistance au cancer observée pourrait être fonction d’une régulation négative d’un gène spécifique, les technologies d’édition de gènes CRISPR-Cas9 ont été utilisées pour inhiber l’expression de gènes connus pour affecter la résistance au cancer, notamment HIF1A, COPS5, RPS3, EP300et FEI5B à MSFHRASSV40LT. Enfin, pour élucider les bases moléculaires qui sous-tendent les régulations négatives des gènes naturels, des éléments non codants (CNE) conservés ont été analysés via la création d’un génome MPI de novo suivi du test de chromatine accessible à la transposase à l’aide du séquençage (test ATAC-seq).
Résultats de l’étude – toutes les chauves-souris ne sont pas non plus construites de la même manière
Les deux in vitro et in vivo Les analyses de fibroblastes ont révélé que les fibroblastes MPI étaient significativement plus résistants au cancer et à la prolifération associée au cancer que les témoins et les six autres espèces de chauves-souris étudiées. Les colonies de fibroblastes MPI se sont révélées systématiquement nettement plus petites que celles des autres cohortes testées, validant ainsi ses profondes propriétés anticancéreuses. La répétition de ces expériences en utilisant d’autres types de tissus (tissus de l’intestin et de la queue) a fourni des résultats comparables, validant ces résultats et l’hypothèse selon laquelle les chauves-souris présenteraient une résistance naturelle au cancer.
Les tests de quantification de l’expression des protéines transcriptomiques montrent que les niveaux d’expression relatifs du MPI HIF1A, EP300, FEI5B, COPS5et RPS3 les gènes étaient significativement plus faibles (régulés négativement) par rapport aux autres cohortes, ce qui suggère une régulation négative des oncogènes comme mécanisme d’action à la base des résultats observés sur les fibroblastes.
« Nos résultats ont montré que la suppression de l’expression de HIF1A, COPS5 et RPS3 inhibait de manière significative la prolifération cellulaire (P <0,05 ; tests t bilatéraux de Student. Cependant, la régulation négative de EP300 et d'EIF5B n'a eu aucun effet remarquable sur la prolifération cellulaire. Notamment, ces deux gènes ont été régulés positivement au cours du vieillissement chez la chauve-souris à longue durée de vie (Myotis myotis), ce qui suggère leurs rôles potentiellement pléiotropes dans la durée de vie des chauves-souris.
L’analyse des CNE a révélé un total de 437 414 CNE parmi toutes les espèces évaluées, dont 20 231 présentaient une évolution accélérée du MPI. Les tests ATAC-seq ont affiné ces résultats et mis en évidence que des mutations dans CNE143336, un élément régulateur potentiel, pourraient entraîner une résistance substantielle à la transformation via la modulation des gènes HEK 293T et NIH 3T3. Enfin, des modèles de xénogreffes dérivés de cellules ont révélé le rôle essentiel de COPS5 gènes impliqués dans la résistance aux transformations malignes.
Conclusion
La présente étude vérifie empiriquement les hypothèses préexistantes concernant la résistance anticancéreuse naturelle des chauves-souris. Il élucide les mécanismes qui sous-tendent le remarquable potentiel de transformation anti-maligne du MPI en utilisant une combinaison de techniques immunologiques, transcriptomiques et d’édition de gènes. Les résultats de l’étude mettent en évidence le rôle de la régulation négative des gènes et de l’épigénétique comme base de la résistance naturelle au cancer de certaines espèces de chauves-souris.
Il est essentiel de mentionner que même si le MPI surpasse considérablement les autres chauves-souris étudiées dans la présente étude, cela n’invalide pas leur potentiel anticancéreux via d’autres voies mécanistiques non testées. L’identification de mécanismes supplémentaires par lesquels ces animaux étonnamment longs vivants combattent le cancer pourrait nous permettre de concevoir de nouvelles façons pour l’humanité de suivre leur exemple.
