Dans un article récent publié dans le Rapports de cellule Journal, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris préclinique pour démontrer que le cluster de mémoire effectrice T helper 1 (Th1) de différenciation 4 (CD4)+ Les cellules T fournissent une immunité complète contre les infections cutanées déclenchées par les poxvirus.
Étude: T helper 1 effecteur mémoire CD4+ Les lymphocytes T protègent la peau des infections à poxvirus. Crédit d’image : MarinaDemidiuk/Shutterstock.com
Sommaire
Introduction
Les virus pox sont un problème de santé publique émergent après que l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré le virus mpox une urgence de santé publique de portée internationale (USPPI) en 2022.
Au cours de l’épidémie de mpox de 2022, ce virus mortel s’est propagé dans plus de 100 pays, causant plus de 80 000 cas au milieu de la pandémie de la maladie à coronavirus en cours 2019 (COVID-19).
Arrière-plan
Dans les 200 ans suivant son introduction, le vaccin à base de virus de la vaccine (VACV) a éradiqué la variole, une maladie transmissible mortelle causée par Variole virus.
À l’échelle mondiale, les immunisations par VacV ont pris fin dans les années 1980; ainsi, la majeure partie de la population mondiale n’est plus immunisée contre les poxvirus zoonotiques, tels que le virus mpox et le virus cowpox (CPXV) du genre Orthopoxvirusqui se propagent principalement par contact direct avec des lésions cutanées infectées.
Les pays confrontés à des épidémies de mpox ont utilisé un vaccin VacV Ankara (MVA) modifié pour lutter contre les infections à mpox. Cependant, il reste largement inconnu si le vaccin MVA protège contre les infections cutanées à poxvirus et suscite une mémoire immunologique adéquate pour empêcher la dissémination des poxvirus zoonotiques.
Mpox et CPXV expriment des gènes qui inhibent la présentation de l’antigène par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I, évitant ainsi l’activité antivirale du CD8+ lymphocytes T cytotoxiques (CTL), soulevant la possibilité que Th1 CD4+ Les lymphocytes T pourraient jouer un rôle clé dans la lutte contre les infections cutanées à poxvirus.
La peau, le plus grand système d’organes humains, est une barrière physique entre le « soi » et l’environnement.
Les kératinocytes, cellules qui détectent l’invasion d’agents pathogènes et déclenchent des réponses inflammatoires en sécrétant différentes cytokines, constituent la couche la plus externe de la peau appelée épiderme.
Bien qu’il existe des données expérimentales sur le rôle des kératinocytes dans l’harmonisation des réponses immunitaires au sein de la peau, on ne sait pas exactement s’ils sont les cibles de l’immunité adaptative antivirale combattant les infections cutanées virales.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont vacciné des souris avec savoir− VacV par scarification cutanée 30 jours avant d’infecter leur peau distale avec CPXV. Il s’agissait de déterminer si VacV provoquait une mémoire CD8 adéquate+ ou CD4+ Cellules T pour protéger la peau des infections zoonotiques à poxvirus.
De plus, ils ont utilisé des épitopes du CMH de classe I et de classe II hautement conservés dans le genre Orthopoxvirus pour stimuler les splénocytes de souris, puis analysé si les lymphocytes T sécrétaient de l’interféron gamma (IFNγ)/facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α).
De plus, ils ont testé si l’inhibition de l’expression du CMH de classe I permettait au CPXV d’échapper à la mémoire CD8+ Cellules T.
L’équipe a transféré des lymphocytes T CD4+ transgéniques du récepteur des lymphocytes T SMARTA (TCR) dans des souris B6. Ensuite, ils ont infecté des animaux de test avec le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV) pour générer une population facilement traçable de lymphocytes T CD4+.
Ces lymphocytes T étaient spécifiques d’un épitope immunodominant de la glycoprotéine LCMV, acides aminés 61 à 80 (GP61). Enfin, ils ont infecté des souris immunisées contre le LCMV avec VacV et VacV-GP61 sur la peau de l’oreille droite et gauche, respectivement.
Résultats de l’étude
Vaccination VacV générée mémoire CD8+ et CD4+ cellules T; cependant, les contributions relatives des lymphocytes T mémoire et des anticorps neutralisants dans la médiation de l’immunité adaptative contre les infections cutanées à poxvirus restent incompréhensibles.
Mémoire spécifique à l’antigène CD8+ et CD4+ Les lymphocytes T ont subi une expansion secondaire après une infection cutanée par le CPXV. Par rapport aux animaux naïfs, les souris immunisées contre VacV n’ont pas développé de lésions cutanées nécrotiques.
L’équipe a infecté des souris vaccinées au VacV et des animaux contrôlés avec le CPXV de type sauvage (wt) ou le Δ203CPXV. En raison de l’épuisement des lymphocytes T CD8+ avant l’infection, les animaux de test n’avaient aucune immunité contre Δ203CPXV, démontrant que les lymphocytes T CD8+ mémoire reconnaissaient et éliminaient le virus.
Cependant, l’activation « bystander » des lymphocytes T CD8+ mémoire n’a pas limité la réplication wt VacV Western Reserve (VacV-WR) dans la peau. À l’inverse, la perte de lymphocytes T CD4+ mémoire spécifiques à l’antigène a considérablement réduit l’ampleur de la protection, car ces cellules ont à elles seules éliminé le virus.
L’épuisement des populations de lymphocytes T CD8 + et CD4 + avant l’infection par VacV-WR a augmenté les charges virales d’environ 1 000 à 5 000 fois par rapport aux animaux traités par le contrôle, démontrant que seul le CD4 mémoire+ Les lymphocytes T protégeaient la peau de l’infection par le CPXV.
Mémoire SMARTA CD4+ Les lymphocytes T se sont infiltrés vers la peau infectée par VacV et VacV-GP61 de manière égale et indépendante de l’antigène. Mémoire spécifique GP61 CD4+ Les cellules T conféraient une protection complète contre l’infection VacV-GP61 mais pas contre l’infection VacV.
En conséquence, les souris immunisées contre le LCMV sont restées protégées contre l’infection cutanée par VacV-GP61 et, dans les sept jours suivant l’infection, elles ont éliminé le virus.
Indépendamment de l’antigène et de la spécificité tissulaire, la mémoire CD4 spécifique au virus+ Les lymphocytes T conféraient une immunité adéquate contre l’infection à poxvirus dans la peau.
Mémoire CD4+ Les cellules T infiltrant la peau après une infection par VacV étaient principalement Ly6C+ mémoire effectrice (TEM) cellules, qui exprimaient deux noyaux O-glycanes, identifiés via l’anticorps monoclonal, 1B11.
Il a démontré que la mémoire Th1 CD4+ Le trafic de lymphocytes T dans la peau était Ly6C+ JEM et synthétisé noyau deux O-glycanes. Plus important encore, ces cellules ont montré une activité antivirale robuste dans la peau.
conclusion
Plusieurs études antérieures ont démontré que les lymphocytes T CD4+ orchestrent des réponses immunitaires adaptatives en fournissant une « assistance » aux lymphocytes B. Par exemple, Th1 CD4+ Les cellules T activées par l’IFNγ augmentent l’expression de l’oxyde nitrique (NO) et des espèces réactives de l’oxygène (ROS) pour médier la destruction des pathogènes bactériens, par exemple, Salmonella enterica.
Dans de nombreux cas, la mémoire CD4 spécifique à l’antigène+ Les cellules T deviennent également pathogènes plutôt que protectrices lors d’infections virales.
Cette étude a mis en évidence certaines fonctions auparavant sous-estimées des lymphocytes T qui protègent contre les infections cutanées virales. Tout d’abord, Th1 T spécifique de l’antigèneEM Les lymphocytes T CD4+ ont fourni une protection et limité la pathologie lors d’une infection cutanée par le poxvirus. Deuxièmement, les lymphocytes T mémoire CD4+ et CD8+ utilisaient des mécanismes distincts mais synergiques pour lutter contre les infections cutanées virales.
Troisièmement, les chercheurs ont observé que les kératinocytes étaient très sensibles à l’IFNγ produit en réponse à l’activation locale des lymphocytes T CD4+ mémoire spécifiques à l’antigène lors d’une infection cutanée virale.
Cependant, les kératinocytes ont activé des voies de signalisation différentes en réponse à l’IFNγ lors de la colonisation bactérienne commensale par rapport à l’infection à poxvirus de l’épiderme.
La livraison rapide d’IFNγ aux kératinocytes les a incités à exprimer des gènes stimulant l’interféron et à augmenter la présentation de l’antigène.
L’étude a démontré que les lymphocytes T CD4+ à mémoire spécifique du virus circulent dans les kératinocytes cutanés pour limiter la propagation et la réplication virales au sein de l’hôte.
Compte tenu de la fonction essentielle des lymphocytes T CD4+ mémoire pour fournir une immunité contre les infections cutanées à poxvirus, des études devraient déterminer si le vaccin MVA suscite des lymphocytes T CD4+ effecteurs Th1 spécifiques au poxvirus.
