Les enfants atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) développent parfois le syndrome inflammatoire multisystémique chez l’enfant (MIS-C), qui est associé à une morbidité élevée. Le mécanisme sous-jacent associé aux lymphocytes T est décrit par des chercheurs dans une nouvelle étude publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv* en novembre 2020, en réponse à l’activation des superantigènes.
Sommaire
Activation commune des cellules T induite par un superantigène?
Le syndrome de choc toxique (TSS) et le MIS-C partagent de nombreuses similitudes, une inflammation étendue et non régulée étant caractéristique des deux. Cette étude a examiné la survenue d’une hyperinflammation dans plusieurs systèmes corporels chez les enfants atteints de COVID-19. Ces enfants ont présenté des douleurs abdominales, de la diarrhée et des éruptions cutanées ou ont eu un affaiblissement du cœur, impliquant parfois un choc cardiogénique. Curieusement, ceux-ci n’étaient pas associés à des symptômes respiratoires sévères. Cela suggère que le MIS-C est dû à une infection extrapulmonaire SRAS-CoV-2 ou à une réponse inflammatoire post-infectieuse.
Le TSS est également similaire et est le résultat d’une stimulation par un superantigène, comme par l’entérotoxine B staphylococcique (SEB). Les superantigènes sont des molécules bactériennes très puissantes pour se lier aux récepteurs des lymphocytes T (TCR) et aux molécules du CMH de classe II.
Inclinaison TCR V-beta
La première liaison engage des chaînes bêta spécifiques des TCR, impliquant leurs domaines variables sans avoir à s’appuyer sur la région 3 déterminante complémentaire (CDR3). Cela leur permet d’activer directement et non spécifiquement les cellules T et d’induire leur prolifération, ainsi que de déclencher la réponse hyperinflammatoire non régulée induite par les cytokines (appelée tempête de cytokines).
Des superantigènes spécifiques se lient à différentes chaînes V-bêta du TCR, et par conséquent, les cellules T avec ces chaînes V-bêta spécifiques qui se lient à une gamme diversifiée d’antigènes seront surexprimées chez ces patients.
Formation complexe entre le pic de SARS-CoV-2, TCR contenant Vβ11-2 et MHCII, et analyse comparative des séquences TCR Vβ homologues à Vβ11-2. (A) Liaison du TCR (avec la chaîne Vβ séquentiellement identique à celle du produit du gène TRBV11-2) à la région de type SAg du pic de SARS-CoV-2. Les chaînes α et β du TCR sont représentées respectivement en magenta et cyan. La chaîne ß se lie étroitement à la région de type SAg (E661 à R685; colorée en jaune). Les sous-unités de pointe sont de couleur rouge foncé, beige et gris; et le motif de neurotoxine (299-356), vert. (BC) Complexe ternaire entre le pic, le même TCR et le MHCII (vert et la vue rapprochée des interactions interfaciales entre deux résidus basiques, R682 et R683, sur la région de type SAg du pic et les résidus acides (D67 et D68 ) du TCR Vβ (D67 et D68) et du TCRα.
Motif de type Spike superantigène
L’étude actuelle est basée sur la présence d’un motif de type superantigène dans l’antigène de pointe du SRAS-CoV-2. Cela se lie aux TCR à haute affinité ainsi qu’au CMH de classe II, formant un complexe à trois voies. Ce motif ressemble étroitement à un superantigène staphylococcique en termes de séquence et de structure. Le biais du TCR V-bêta observé chez les adultes atteints de phénotypes COVID-19 hyperinflammatoires sévères est similaire au type de réponse immunitaire observé dans les réponses induites par les superantigènes.
Expansion du gène TCR bêta variable
Les chercheurs ont exploré la plage d’expression du TCR dans le MIS-C en référence à l’inclinaison de la V-bêta et aux signes d’activation du superantigène. Ils ont découvert que le gène variable 11-2 du TCR beta (TRBV11-2) était considérablement étendu. Dans le MIS-C léger, il y avait une gamme plus large de TCR, tout comme dans le COVID-19 adulte léger, par rapport au MIS-C sévère ou au COVID-19.
Les patients atteints de MIS-C ont montré une expansion des gènes TRBV par rapport aux patients atteints de fièvre mais sans infection par le SRAS-CoV-2. Dans les maladies sévères, les gènes TRBV spécifiques étaient exclusivement surreprésentés, à savoir, TRBV11-2, TRBV24-1 et TRBV11-3 par rapport aux patients témoins avec seulement de la fièvre ou aux patients MIS-C légers.
Ce dernier a montré une expansion du TRBV-28 seul. Encore une fois, l’utilisation de TRBV11-2 était corrélée avec l’expression de cytokines inflammatoires telles que TNF-α, IFN-γ, IL-6 et IL-10 et avec une maladie pédiatrique sévère. Cette tendance s’est avérée bonne quel que soit l’âge dans le groupe MIS-C sévère.
De plus, l’expansion de TRBV11-2 était en corrélation avec la positivité de la PCR plutôt qu’avec des résultats sérologiques positifs. Plus de la moitié des patients avec ce modèle étaient positifs à la PCR, comparés à zéro patient sans expansion TRBV11-2. Ces données indiquent une «association de l’expansion de TRBV11-2 avec une infection active par le SARS-CoV-2».
Diversité jonctionnelle avec extension TRBV11-2
Étant donné que CDR3 n’est pas impliqué dans les interactions superantigènes, les chercheurs s’attendaient à un degré élevé de diversité jonctionnelle à la jonction V (D) J dans TCR avec l’utilisation de TRBV11-2 dans des MIS-C sévères. Cela a été confirmé par la découverte que les gènes CDR3 / J dans ce sous-ensemble de patients ne présentaient aucun chevauchement, ce qui indique une grande diversité. Ceci est à nouveau en accord avec le profil d’expansion canonique observé avec l’activation induite par le superantigène.
TRAV8-4 était le gène le plus développé parmi les TRAV chez les patients MIS-C sévères, mais aucun biais de TRAV n’a été observé chez les patients MIS-C légers.
TRBV24-1 était surreprésenté chez les patients adultes atteints de COVID-19 sévère, mais moins chez les patients atteints de MIS-C sévère. Le seul patient qui avait une forte expansion de ce dernier était un jeune de 15 ans.
Tempête de cytokines
L’expansion du TRBV11-2 était corrélée à la gravité du MIS-C. De plus, les taux sériques de cytokines chez ces patients concordaient avec ceux trouvés chez les patients souffrant de réponses déclenchées par un superantigène hyperimmun.
Un MIS-C sévère est associé à une tempête de cytokines, qui peut provoquer la formation d’anticorps auto-immunes contre les cellules endothéliales, immunitaires et myocardiques, entre autres, indiquant une perte de tolérance des cellules B des auto-antigènes. Les superantigènes affectent également les antigènes des cellules T-B via leur liaison aux cellules B du CMH de classe II, favorisant leur différenciation en cellules sécrétant des immunoglobulines et l’activation des cellules B polyclonales et monoclonales.
TRBV11-2 se lie à l’antigène de pointe
Les chercheurs ont également mené des études de modélisation qui indiquent un engagement indépendant de CDR3 du TRBV11-2 avec un insert polybasique P681RRAR, dans le motif de type superantigène trouvé sur la protéine de pointe SARS-CoV-2.
Implications
L’étude conclut: «Ces données suggèrent que le pic de SRAS-CoV-2 peut agir comme un superantigène pour déclencher le développement du MIS-C ainsi que de la tempête de cytokines chez les patients adultes COVID-19, avec des implications importantes pour le développement d’approches thérapeutiques. » Cela pourrait inclure des anticorps anti-SEB – que l’on trouve chez la plupart des personnes de plus de 12 ans, mais à des niveaux inférieurs chez ceux de plus de 70 ans – ou des médicaments qui empêchent l’engagement du superantigène en imitant le peptide.
Une exploration plus approfondie révélera la caractérisation phénotypique et fonctionnelle des cellules T qui utilisent TRBV11-2 chez ces patients, mettant en lumière les mécanismes derrière les manifestations de la maladie.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
