Chaque jour, dix Américains meurent d’asthme. Alors que les inhalateurs et les médicaments à action rapide peuvent réduire l’inflammation lors d’une crise d’asthme, les personnes asthmatiques disposent de peu d’outils pour empêcher la prochaine crise.
Aujourd’hui, des chercheurs de l’Institut La Jolla pour l’immunologie (LJI) ont découvert que le blocage de deux molécules immunitaires en même temps est essentiel pour prévenir les crises d’asthme chez un modèle murin.
«Nous avons trouvé un moyen de bloquer la réponse inflammatoire asthmatique aiguë; et nous avons constaté une forte réduction durable des exacerbations de l’asthme», déclare Michael Croft, Ph.D., professeur au LJI et auteur principal de la nouvelle étude, publié le 5 novembre 2020 dans Le journal de l’allergie et de l’immunologie clinique.
Lorsqu’une personne allergique rencontre un déclencheur de l’asthme, les cellules T nocives augmentent leur nombre dans les poumons et libèrent des molécules qui provoquent une inflammation. La nouvelle étude montre comment lancer une clé dans ce processus.
Pour l’étude, le Croft Lab s’est concentré sur le blocage de l’OX40L et du CD30L, qui sont des protéines de signalisation similaires au facteur de nécrose tumorale (TNF), une protéine qui est la cible de plusieurs médicaments approuvés par la FDA. Ces molécules sont régulées à la hausse par les allergènes et peuvent activer les cellules T nocives qui provoquent l’inflammation dans l’asthme.
Dans la nouvelle étude, Croft et ses collègues ont travaillé avec un modèle de souris sensible aux acariens, un déclencheur d’allergie et d’asthme très courant. Les scientifiques ont montré que le blocage simultané de l’OX40L et du CD30L pouvait arrêter l’expansion et l’accumulation de lymphocytes T nocifs dans les poumons lors d’une attaque allergène, ce qui réduisait l’inflammation.
La combinaison de la suppression des deux ensembles de signaux a permis une forte réduction du nombre de ces cellules T pathogènes, tandis que la neutralisation de l’un ou l’autre avait un effet relativement doux. C’était une découverte assez importante. «
Michael Croft, Ph.D., professeur, LJI
Il est important de noter que le blocage à la fois de l’OX40L et du CD30L a également réduit le nombre de cellules T pathogènes qui persistaient dans les poumons après la crise d’asthme. Ces cellules T «à mémoire» entraîneraient normalement une inflammation lorsqu’une personne rencontre à nouveau un allergène. Sans OX40L et CD30L au travail, très peu de ces lymphocytes T nocifs sont restés dans les poumons et les souris ont eu une réponse plus faible aux acariens pendant des semaines après le traitement initial.
«Cela suggère que nous diminuions la mémoire immunitaire de l’allergène», dit Croft.
Cette étude intervient plusieurs années après un essai clinique inefficace ciblant l’OX40L. Des recherches antérieures menées par le laboratoire Croft et d’autres chercheurs avaient suggéré que le blocage de la signalisation d’OX40L pourrait réduire l’inflammation des voies respiratoires, mais un anticorps neutralisant contre l’OX40L n’avait pas d’effet bénéfique chez les patients asthmatiques souffrant d’allergies aux acariens ou aux chats.
«Pourquoi a-t-il échoué? demande Croft. « La nouvelle étude soutient l’idée que le simple blocage de l’OX40L n’était pas suffisant. »
La recherche met en lumière la complexité du système immunitaire et suggère qu’un traitement de longue durée des maladies inflammatoires et auto-immunes peut nécessiter une approche de ciblage à plusieurs volets, en particulier lorsque l’on tente de limiter le nombre de cellules T pathogènes qui en sont les principaux moteurs. maladies.
Une combinaison thérapeutique pour bloquer les deux molécules serait compliquée à tester (les chercheurs devraient prouver l’innocuité du blocage de chacune séparément) mais Croft pense que soit des anticorps doubles, soit un réactif «bi-spécifique» pourrait fonctionner pour bloquer la signalisation OX40L et CD30L ensemble dans un traitement unique.
Croft réfléchit maintenant aux prochaines étapes de son laboratoire. Le blocage de l’OX40L et du CD30L a réduit les cellules T à mémoire mais ne les a pas toutes éliminées. Croft pense que des molécules cibles supplémentaires pourraient être disponibles.
«Nous essayons de comprendre ce que pourraient être ces molécules», déclare Croft.
La source:
Institut La Jolla d’immunologie (LJI)
Référence du journal:
Gracias, DT, et coll. (2020) Le blocage combiné de l’OX40L et du CD30L inhibe la réactivité de la mémoire Th2 et l’inflammation pulmonaire. Le journal de l’allergie et de l’immunologie clinique. doi.org/10.1016/j.jaci.2020.10.037.
