La recherche des scientifiques de l'UMass Chan Medical School Sharon Cantor, PhD, et Jenna M. Whalen, PhD, présente une nouvelle explication sur la façon dont les médicaments contre le cancer attaquent et détruisent les cellules tumorales BRCA1 et BRCA2. Publié dans Cancer de la natureleur travail illustre comment un petit ADN Nick-A se brise dans un brin de l'ADN-CAN se développe dans un grand écart d'ADN simple brin, tuant les cellules cancéreuses mutantes de BRCA, y compris les cellules cancéreuses du sein résistantes au médicament. Ces résultats identifient une nouvelle vulnérabilité qui peut être une cible potentielle pour les nouvelles thérapies.
Les mutations dans les gènes suppresseurs BRCA1 et BRCA2-tumor qui jouent un rôle crucial dans la réparation de l'ADN augmentent substantiellement la probabilité de cancer. Ces cancers sont cependant assez sensibles aux médicaments anticancéreux tels que les inhibiteurs de poly (ADP-ribose) polymérase (PARPI). Lorsqu'elles sont réussies, ces traitements contre le cancer causent suffisamment de dommages à l'ADN pour déclencher la mort des cellules cancéreuses. Cependant, la gamme de différents dommages potentiellement induits par ces médicaments rend difficile de déterminer la cause exacte de la mort cellulaire. De plus, une résistance au PARPI se produit, compliquant le traitement et conduisant à un cancer récurrent.
La pensée conventionnelle a été que les ruptures d'ADN simple brin avec PARPI ont finalement généré des ruptures d'ADN à double brin, et c'est ce qui tuait les cellules cancéreuses mutantes BRCA. Pourtant, il n'y avait pas grand-chose dans la littérature qui a confirmé expérimentalement cette croyance. Nous avons décidé de retourner au début et d'utiliser des outils d'ingénierie du génome pour voir comment ces cellules géraient les entailles à brin à leur ADN. »
Dr Sharon Cantor, le Gladys Smith Martin Chaire en oncologie et professeur de biologie moléculaire, cellulaire et cancer
En utilisant la technologie CRISPR, Cantor et Dr. Whalen, un chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Cantor, ont introduit de petites brins à un seul brin en plusieurs lignées cellulaires de cancer du sein, telles que celles avec la mutation BRCA1 et BRCA2, ainsi que des cellules proFIetes BRCA. Ils ont constaté que les cellules ayant une carence en BRCA1 ou BRCA2 étaient uniquement sensibles aux entailles. Ils ont également constaté que les cellules cancéreuses du sein qui perdent des composants du complexe qui protègent l'ADN des coupes finales d'ADN inutiles deviennent résistantes aux médicaments de chimiothérapie tels que les inhibiteurs du PARP. Cependant, la restauration des fonctions de réparation de l'ADN à double brin dans les cellules cancéreuses du sein n'a pas sauvé les cellules de la mort, démontrant ainsi que ces fonctions de réparation ne sont pas critiques pour la survie des cellules du cancer du sein. Au lieu de cela, les cellules deviennent encore plus sensibles aux entailles de brin à un seul, qui s'accumulent et forment ensuite de grandes lacunes.
« Nos résultats révèlent que c'est la résection d'un Nick dans un écart d'ADN simple brin qui entraîne cette létalité cellulaire », a déclaré Whalen. « Cela met en évidence un mécanisme distinct de cytotoxicité, où une résection excessive, plutôt qu'une réparation de l'ADN échouée par recombinaison homologue, sous-tend la vulnérabilité des cellules déficientes en BRCA aux dommages induits par Nick. »
Les résultats suggèrent que PARPI peut également fonctionner en générant des entailles dans les cellules cancéreuses BRCA1 et BRCA2, exploitant leur incapacité à traiter efficacement ces lésions. Pour les cancers qui ont développé une résistance au PARPI, les thérapies induisant les nick offrent un mécanisme prometteur pour contourner la résistance et ciblent sélectivement les vulnérabilités dépendantes de la résection.
« Surtout, nos résultats suggèrent une voie à suivre pour traiter les cellules résistantes au parpi qui ont repris la réparation de recombinaison homologue: pour tuer ces cellules, les entailles pourraient être induites par exemple par le rayonnement ionisant », a déclaré Cantor. « En ciblant les entailles de cette manière, les thérapies pourraient exploiter efficacement les vulnérabilités persistantes de ces cellules cancéreuses résistantes. »
