Les protéines sont des moteurs de la vie, des processus d'alimentation comme le mouvement musculaire, la vision et les réactions chimiques. Leurs environnements-eau, les membranes lipidiques ou d'autres phases condensées sont essentielles à leur fonction, façonnant leur structure et leurs interactions.
Pourtant, de nombreuses méthodes modernes de conception des protéines, y compris des outils basées sur l'IA, ignorent souvent comment ces environs influencent les protéines. Cet écart limite notre capacité à créer des protéines avec de nouvelles fonctions, ralentissant les progrès en médecine et bio-ingénierie.
Un groupe de protéines travaillant dans des environnements aussi spécialisés est les récepteurs de la membrane, qui agissent comme des « antennes » biologiques, détectant les signaux de l'environnement et déclenchant des réponses cellulaires.
Parmi les protéines, les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) sont au cœur de la façon dont les cellules sentent et réagissent aux stimuli externes. Pour effectuer leur signalisation, les GPCR s'appuient sur une interaction délicate entre la stabilité structurelle, la flexibilité et la liaison au ligand, les actes d'équilibrage qui sont souvent médiés par l'eau. Ceux-ci permettent collectivement aux GPCR de changer de forme et de communiquer les signaux qu'ils reçoivent dans la cellule.
Ces gardiens moléculaires pour la fonction cellulaire normale sont si cruciaux qui, environ un tiers de tous les médicaments sur le marché, les ciblent. Mais les GPCR sont également à l'avant-garde de l'ingénierie des protéines, avec des efforts faits pour modifier ces récepteurs pour stimuler l'efficacité des médicaments, développer de nouveaux traitements de maladie et même les réutiliser en tant que biocapteurs en biologie synthétique.
La capture? Les GPCR sont incroyablement complexes, et leur délicate dépendance à l'égard de l'eau pour la fonction a été impossible à ingérer rationnellement – jusqu'à présent.
Une équipe de scientifiques dirigée par Patrick Barth à l'EPFL a développé des outils de calcul avancés qui visent à déplacer les échelles des interactions médiées par les GPCRS pour concevoir de nouveaux récepteurs membranaires qui surpassent leurs homologues naturels. Leur travail, maintenant publié dans Chimie de la naturepourrait conduire à de meilleurs médicaments et à de nouveaux outils en biologie synthétique.
L'eau est partout. C'est le héros méconnu de la fonction des protéines, mais il est souvent ignoré dans la conception, en particulier lorsque nous regardons l'allostery du récepteur membranaire, car il est difficile de modéliser explicitement. Nous voulions développer une méthode qui peut concevoir de nouvelles séquences tout en réfléchissant à l'impact de l'eau dans ces réseaux de liaison hydrogène complexes qui sont si cruciaux pour la médiation des signaux dans la cellule. «
Lucas Rudden, auteur co-primitif de l'étude
Au cœur de l'effort se trouve un outil de conception informatique appelé Spades. Les chercheurs l'ont utilisé pour créer des GPCR synthétiques. En commençant par le récepteur Adénosine A2A comme modèle. Ils se sont concentrés sur la modification de ses «centres de communication», des sites d'interaction clés entre les molécules d'eau et les acides aminés. Ces concentrateurs agissent comme des tableaux de commutation, en relayant les informations dans toute la protéine. En concevant des réseaux qui optimisent les connexions à médiation d'eau, l'équipe a créé 14 nouvelles variantes de récepteurs.
Le logiciel Spades leur a permis de simuler comment ces changements affecteraient les formes et fonctions des récepteurs dans différents états critiques. Après le dépistage informatique, l'équipe a ensuite synthétisé les récepteurs les plus prometteurs et testé leurs activités dans les cellules.
Ce qu'ils ont trouvé était remarquable: la densité des interactions médiées par l'eau s'est avérée être un déterminant clé de l'activité des récepteurs. Les récepteurs avec plus de ces interactions ont montré une stabilité et une efficacité de signalisation plus élevées. La conception la plus prometteuse, appelée Hyd_High7, a même adopté une forme inattendue et imprévue, validant les modèles de conception.
Les 14 nouveaux récepteurs ont surpassé leurs homologues naturels de plusieurs manières, y compris leur capacité à rester stable à des températures élevées et leur capacité accrue à se lier aux molécules de signalisation. Ces qualités les rendent non seulement fonctionnellement supérieures mais aussi plus robustes pour une utilisation dans la découverte de médicaments et la biologie synthétique.
Le travail détient un énorme potentiel de médecine et de biotechnologie. En permettant l'ingénierie précise des récepteurs membranaires, la nouvelle méthode pourrait conduire à des thérapies mieux ciblées pour des maladies comme le cancer et les troubles neurologiques. Au-delà de la médecine, ces récepteurs synthétiques pourraient être utilisés dans les biocapteurs ou autres outils pour détecter les changements environnementaux.
Les résultats remettent également en question les hypothèses de longue date sur le fonctionnement des GPCR, révélant une flexibilité inattendue dans leurs réseaux d'interaction médiés par l'eau. Cela ouvre de nouvelles voies pour explorer un potentiel inexploité de ces protéines dans la nature et dans le laboratoire.
Autres contributeurs
- Baylor College of Medicine
- Centre de biotechnologie Lilly San Diego
- Laboratoires de recherche Lilly
