Des recherches menées par l'Université du Michigan ont fourni des preuves irréfutables qui pourraient résoudre un mystère fondamental concernant la composition des fibrilles jouant un rôle dans la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et d'autres maladies neurodégénératives.
Nous constatons que les patients ont depuis longtemps ces structures fibrillaires dans leur cerveau. Mais la question est : que font ces fibrilles ? Quel est leur rôle dans la maladie ? Et surtout, pouvons-nous faire quelque chose pour nous en débarrasser s’ils sont responsables de ces maladies dévastatrices ? »
Ursula Jakob, auteur principal de la nouvelle étude
Bien que cette nouvelle découverte ne réponde pas explicitement à ces questions, elle pourrait constituer une pièce manquante du puzzle pour les chercheurs qui tentent de comprendre le fonctionnement de ces maladies au niveau moléculaire. Et il est clair que cette compréhension plus approfondie est nécessaire, étant donné le manque d'options de traitement pour la maladie d'Alzheimer, a déclaré Jakob.
La Food and Drug Administration a approuvé trois nouveaux médicaments contre la maladie d'Alzheimer depuis 2021, mais cela a été précédé d'une période de 17 ans sans aucune nouvelle approbation malgré des centaines d'essais cliniques (même aujourd'hui, plus de 100 médicaments candidats sont en cours d'évaluation).
« Compte tenu de tous ces essais cliniques infructueux, il nous manque encore certaines pièces importantes de ce puzzle », a déclaré Jakob, professeur au département de biologie moléculaire, cellulaire et développementale de l'UM. « La recherche fondamentale que nous et beaucoup d'autres dans le monde effectuons est donc absolument nécessaire si nous voulons un jour traiter, et encore moins éliminer, ces terribles maladies. »
La densité mystérieuse
Les chercheurs savent depuis longtemps que les fibrilles – de minuscules vrilles assemblées à partir de blocs de construction invisiblement petits appelés protéines amyloïdes – sont liées à un certain nombre de maladies neurodégénératives. Mais d’importantes questions subsistent quant à la façon dont ces structures se développent dans le corps et comment elles affectent la progression de ces troubles.
Notre compréhension des fibrilles continue de se développer à mesure que les scientifiques introduisent de nouveaux outils et méthodes pour sonder les structures plus intimement. L’une de ces innovations est connue sous le nom de microscopie électronique cryogénique, ou cryo-EM.
« C'est une technique très sophistiquée », a déclaré Jakob. « Grâce à cela, vous pouvez voir à quoi ressemblent ces fibrilles de manière très détaillée. »
En 2020, une équipe internationale dirigée par des chercheurs de Cambridge utilisant la cryo-EM a découvert une masse mystérieuse à l’intérieur de fibrilles récupérées chez des patients atteints d’une maladie neurodégénérative appelée atrophie multisystémique.
Bien que les chercheurs aient pu caractériser les fibrilles jusqu'aux unités d'acides aminés individuelles qui constituent la structure protéique plus large, il restait un matériau inconnu le long des fibrilles.
« C'était en plein milieu de la fibrille et ils n'avaient aucune idée de ce que c'était », a expliqué Jakob. « Ils appelaient cela une 'densité mystérieuse'. »
Aujourd’hui, Jakob et ses collègues ont montré qu’un polymère biologique omniprésent appelé polyphosphate pourrait être cette densité mystérieuse.
L'équipe a rapporté ses conclusions dans le journal Biologie PLOS.
Nouvelle science, molécule ancienne
Le polyphosphate est une molécule présente dans tous les êtres vivants aujourd'hui et a été utilisée par les organismes tout au long de l'évolution, a déclaré Jakob. On pense également qu’il a des liens avec plusieurs maladies neurodégénératives grâce aux expériences de laboratoire réalisées par Jakob et d’autres scientifiques.
Par exemple, son équipe a montré que le polyphosphate aide à stabiliser les fibrilles et réduit leur potentiel destructeur contre les neurones cultivés en laboratoire. D'autres chercheurs ont montré que la quantité de polyphosphate dans le cerveau des rats diminue avec l'âge.
Ces résultats suggèrent que le polyphosphate pourrait jouer un rôle important dans la protection des humains contre les maladies neurodégénératives. Pourtant, les scientifiques manquaient de preuves directes de cette réalité.
« On peut faire beaucoup de choses dans des tubes à essai », a déclaré Jakob. « La question est de savoir lesquels sont réellement pertinents dans le corps humain. »
Cependant, le cerveau humain constitue un environnement incroyablement complexe. Les scientifiques n’ont pas encore conçu d’expérience permettant d’élucider clairement le rôle du polyposphate dans ce phénomène.
Mais les scientifiques disposaient de structures 3D précises de véritables fibrilles humaines grâce à des recherches antérieures. En créant des modèles informatiques de ces structures, Jakob et son équipe ont pu exécuter des simulations demandant comment le polyphosphate interagirait avec une fibrille. Ils ont constaté que cela correspondait très bien à la densité du mystère.
Ils sont ensuite allés plus loin et ont modifié la structure de la fibrille, modifiant les acides aminés qui bordaient la densité mystérieuse. Lorsqu’ils ont testé ces variantes de fibrilles, ils ont constaté que le polyphosphate ne leur était plus associé et ne protégeait plus les neurones contre la toxicité des fibrilles.
« Parce que nous sommes incapables d'extraire le polyphosphate des fibrilles dérivées du patient – ce n'est tout simplement pas techniquement possible – nous ne pouvons pas dire avec certitude qu'il s'agit vraiment de la densité mystérieuse », a déclaré Jakob. « Ce que nous pouvons dire, c'est que nous avons de très bonnes preuves que la densité mystérieuse correspond au polyphosphate. »
Leurs travaux conduisent à l’hypothèse selon laquelle trouver un moyen de maintenir des niveaux adéquats de polyphosphates dans le cerveau pourrait éventuellement ralentir la progression des maladies neurodégénératives. Mais pour prouver cela, il faudra encore investir beaucoup de temps et d’argent, a déclaré Jakob, et il y aura probablement de nouveaux mystères à résoudre en cours de route.
« Je dirais que nous en sommes encore à un stade très précoce. Ce n'est que très récemment qu'il est devenu clair que ces fibrilles contiennent des composants supplémentaires », a-t-elle déclaré. « Ces composants peuvent jouer un rôle énorme ou ne jouer aucun rôle du tout. Mais ce n'est que si nous avons les pièces du puzzle en place que nous pourrons espérer être en mesure de lutter avec succès contre ces maladies extrêmement dévastatrices. »
Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health et comprenait des collaborateurs du Howard Hughes Medical Institute, de la Manipal Academy of Higher Education et de l’Université de Californie à San Francisco.
Les premiers auteurs de l'étude étaient Pavithra Mahadevan, étudiante diplômée du laboratoire de Jakob, et Philipp Hüttemann, qui a mené la recherche en tant qu'étudiant de premier cycle à l'UM.
