Des années de travail en laboratoire ont révélé comment une bactérie marine fabrique une puissante molécule anticancéreuse.
La molécule anticancéreuse salinosporamide A, également appelée Marizomb, est en essais cliniques de phase III pour traiter le glioblastome, un cancer du cerveau. Les scientifiques comprennent maintenant pour la première fois le processus enzymatique qui active la molécule.
Des chercheurs de la Scripps Institution of Oceanography de l’UC San Diego ont découvert qu’une enzyme appelée SalC assemble ce que l’équipe appelle «l’ogive» anticancéreuse du salinosporamide. Katherine Bauman, étudiante diplômée de Scripps, est l’auteur principal d’un article qui explique le processus d’assemblage dans le numéro du 21 mars de Nature Chimie Biologie.
Les travaux résolvent une énigme de près de 20 ans sur la façon dont la bactérie marine fabrique l’ogive unique à la molécule de salinosporamide et ouvre la porte à la future biotechnologie pour fabriquer de nouveaux agents anticancéreux.
Maintenant que les scientifiques comprennent comment cette enzyme fabrique l’ogive salinosporamide A, cette découverte pourrait être utilisée à l’avenir pour utiliser des enzymes afin de produire d’autres types de salinosporamides qui pourraient attaquer non seulement le cancer, mais aussi les maladies du système immunitaire et les infections causées par des parasites.
Bradley Moore, co-auteur, professeur émérite à Scripps Oceanography et à la Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
Le salisporamide a une longue histoire à Scripps et à l’UC San Diego. Le microbiologiste Paul Jensen et le chimiste marin Bill Fenical de Scripps Oceanography ont découvert à la fois le salinosporamide A et l’organisme marin qui produit la molécule après avoir collecté le microbe dans les sédiments de l’océan Atlantique tropical en 1990. Certains des essais cliniques au cours du développement du médicament ont pris lieu au Moores Cancer Center de l’UC San Diego Health.
« Ce fut un projet de 10 ans très difficile », a déclaré Moore, qui est le conseiller de Bauman. « Kate a pu rassembler 10 ans de travail antérieur pour nous faire franchir la ligne d’arrivée. »
Une grande question pour Bauman était de savoir combien d’enzymes étaient responsables du repliement de la molécule dans sa forme active. Plusieurs enzymes sont-elles impliquées ou une seule ?
« J’aurais parié de l’argent sur plus d’un. Au final, c’était juste SalC. C’était surprenant », a-t-elle déclaré.
Moore dit que la molécule de salinosporamide a une capacité spéciale à traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui explique ses progrès dans les essais cliniques sur le glioblastome. La molécule a une structure cyclique petite mais complexe. Il commence comme une molécule linéaire qui se replie en une forme circulaire plus complexe.
« La façon dont la nature le fait est magnifiquement simple. En tant que chimistes, nous ne pouvons pas faire ce que la nature a fait pour fabriquer cette molécule, mais la nature le fait avec une seule enzyme », a-t-il déclaré.
L’enzyme impliquée est courante en biologie; c’est celui qui participe à la production d’acides gras chez l’homme et d’antibiotiques comme l’érythromycine chez les microbes.
Bauman, Percival Yang-Ting Chen de Morphic Therapeutics à Waltham, Mass., et Daniella Trivella du Centre national brésilien de recherche sur l’énergie et les matériaux, ont déterminé la structure moléculaire de SalC. À cette fin, ils ont utilisé l’Advanced Light Source, un puissant accélérateur de particules qui génère des rayons X, au Lawrence Berkeley National Laboratory du Département américain de l’énergie.
« L’enzyme SalC effectue une réaction très différente d’une cétosynthase normale », a déclaré Bauman. Une cétosynthase normale est une enzyme qui aide une molécule à former une chaîne linéaire. SalC, en revanche, fabrique le salinosporamide en formant deux structures cycliques complexes et réactives.
Une seule enzyme peut former ces deux structures cycliques difficiles à fabriquer en laboratoire pour les chimistes synthétiques. Forts de ces informations, les scientifiques peuvent maintenant faire muter l’enzyme jusqu’à ce qu’ils trouvent des formes prometteuses pour supprimer divers types de maladies.
La bactérie marine impliquée, appelée Salinispora tropique, fabrique du salinosporamide pour éviter d’être mangé par ses prédateurs. Mais les scientifiques ont découvert que le salinosporamide A peut également traiter le cancer. Ils ont isolé d’autres salinosporamides, mais le salinosporamide A possède des caractéristiques qui manquent aux autres, notamment une activité biologique qui le rend dangereux pour les cellules cancéreuses.
« L’inhibition de ce protéasome en fait un excellent agent anticancéreux », a déclaré Bauman, parlant du complexe protéique qui dégrade les protéines inutiles ou altérées. Mais il existe un autre type de protéasome présent dans les cellules immunitaires. Et si les scientifiques pouvaient concevoir un salinosporamide légèrement différent du salinosporamide A ? Un qui inhibe mal le protéasome sujet au cancer mais excelle dans l’inhibition de l’immunoprotéasome ? Un tel salinosporamide pourrait être un traitement hautement sélectif pour les maladies auto-immunes, le type qui amène le système immunitaire à se retourner contre le corps même qu’il doit protéger.
« C’est l’idée derrière la génération de certains de ces autres salinosoporamides. Et l’accès à cette enzyme SalC qui installe la structure en anneau compliquée ouvre la porte à cela à l’avenir », a déclaré Bauman.
Comme l’atteste la liste des co-auteurs de Bauman, le groupe de Moore a commencé à travailler sur ce projet il y a plus de dix ans. Les anciens scientifiques postdoctoraux du Moore Lab qui ont contribué sont Tobias Gulder de l’Université technique de Dresde en Allemagne ; Daniela Trivella du Centre national brésilien de recherche sur l’énergie et les matériaux ; et Percival Yang-Ting Chen de Morphic Therapeutics à Waltham, Mass. Vikram V. Shende est actuellement chercheur postdoctoral au Moore Lab. Les deux autres co-auteurs sont des collaborateurs de longue date du projet : Sreekumar Vellalath et Daniel Romo de l’Université Baylor.
Le travail de Bauman est financé par un National Research Service Award des National Institutes of Health. Un financement supplémentaire a été fourni par la Fondation Robert A. Welch et la Fondation de recherche de São Paulo.
