Une nouvelle recherche du Yale Cancer Center révèle pour la toute première fois une réponse clinique différentielle au pembrolizumab chez les patientes atteintes d’un cancer de l’utérus de type Lynch (muté) vs méthylé microsatellite à instabilité élevée (MSI-H), améliorant ainsi notre compréhension de la proportion de patientes qui dérivent bénéficier du blocage des points de contrôle immunitaire.
Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans la revue Cancer Discovery.
Les défauts des gènes de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR) sont courants dans les tumeurs et sont généralement causés par un défaut héréditaire de la fonction de l’un des gènes MMR. La principale caractéristique de ces tumeurs est qu’elles sont associées à une instabilité à l’échelle du génome et à l’accumulation progressive de mutations, en particulier dans les régions de séquences d’ADN répétitives simples appelées microsatellites, entraînant des tumeurs à instabilité microsatellite (MSI) élevée (MSI-H). Les cancers déficients en fonction du gène MMR (dMMR) sont répandus dans de nombreuses tumeurs solides et représentent jusqu’à 30 % de toutes les tumeurs utérines, 20 % des cancers gastriques et 15 % des cancers colorectaux, entre autres.
En raison du nombre élevé de mutations, les tumeurs MSI-H sont considérées comme hautement immunogènes et, par conséquent, sont très sensibles (taux de réponse d’environ 50 % en termes de réponse complète ou partielle) au traitement d’immunothérapie sous la forme d’anticorps bloquant les points de contrôle immunitaires tels que le pembrolizumab . Cependant, la question restait de savoir pourquoi seulement 50 % des patients présentant des caractéristiques MSI-H/dMMR ont répondu, et non 100 %. »
Dr Eric Song, résident en immunobiologie et co-auteur de l’étude
Un essai clinique de phase 2 du pembrolizumab, un inhibiteur de PD-1, a fourni une réponse partielle à cette question. L’étude a été menée chez 24 patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre déficient en réparation des mésappariements (MMRd) et il a été constaté que les réponses au pembrolizumab chez les patientes de type Lynch (mutées) étaient plus fortes et significativement plus durables que celles ressenties par les patientes atteintes d’un cancer de l’utérus MSI-H méthylé. .
« Ces résultats ont mis en évidence pour la première fois l’hétérogénéité et la signification pronostique des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre de type Lynch par rapport aux patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre MSI-H sporadique/méthylé en termes de réponse globale, de survie sans progression et de survie globale lorsqu’elles sont traitées par pembrolizumab », a déclaré le Dr Alessandro. Santin, professeur d’obstétrique, de gynécologie et de sciences de la reproduction et auteur principal de l’étude. Il est également co-chef de la section d’oncologie gynécologique.
« Le cancer de l’endomètre est le cancer gynécologique le plus répandu chez les femmes dans les pays développés, en partie à cause de l’augmentation de l’obésité et du vieillissement de notre population », a déclaré le premier auteur Ryan Chow, étudiant en médecine/doctorat à Yale. « Nous pensons qu’un domaine fructueux pour les recherches futures consistera à étudier les mécanismes sous-jacents à l’origine des deux modes distincts d’immunité antitumorale chez les patients. Ces données pourraient révéler si les caractéristiques distinctives de la réponse immunitaire circulante que nous avons identifiées ici sont observées de manière similaire dans cellules immunitaires infiltrant la tumeur.
L’étude a été financée en partie par des subventions des National Institutes of Health, de Gilead Sciences, de Merck & Co. Inc. et de la Stand Up to Cancer Foundation.
Parmi les autres auteurs de Yale figurent Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP Hartwich, Elena Bonazzoli et Akiko Iwasaki.