Selon une nouvelle étude publiée aujourd’hui dans la revue, les médicaments couramment utilisés comme traitement de première ligne du cancer colorectal entraînent une hypersécrétion par les cellules tumorales de protéines appelées mucines. eVie. Les protéines modifient la couche muqueuse, formant une barrière physique qui empêche les médicaments d’atteindre leur cible.
À l’aide de différentes techniques impliquant la manipulation génétique et l’utilisation d’inhibiteurs chimiques, l’équipe de recherche a pu réguler expérimentalement la sécrétion de mucine dans les lignées cellulaires cancéreuses et les organoïdes dérivés des patients, ouvrant la voie au développement de futurs traitements pouvant être utilisés parallèlement à la chimiothérapie pour cibler formes pharmacorésistantes de cancer colorectal. Les expériences ont également révélé de nouveaux biomarqueurs potentiels pour le pronostic de la maladie.
Les chercheurs ont étudié les mucines, qui sont des protéines lourdes enrobées de sucre qui sont sécrétées par des cellules spécialisées dans les muqueuses des yeux, du nez, des voies respiratoires et du tube digestif, y compris le côlon. En moyenne, les humains sécrètent jusqu’à un litre de mucines par jour. Les mucines ont des propriétés gélifiantes qui se mélangent à d’autres matières biologiques pour former du mucus, un liquide épais qui agit comme un lubrifiant, empêchant les tissus de se déshydrater et formant également une barrière pour protéger les cellules des agents pathogènes et d’autres facteurs externes.
Le cancer colorectal survient lorsque des tumeurs se développent dans le côlon ou le rectum. Les adénocarcinomes sont le type le plus courant de cancer colorectal, se développant souvent à partir des cellules qui constituent la muqueuse des tissus. Les chercheurs ont étudié si la surexpression des mucines pouvait créer une barrière pour que les médicaments atteignent les cellules tumorales. Expériences avec le fluorouracile et l’irinotécan, deux médicaments administrés en association comme traitement de première intention du cancer colorectal, ont révélé que les cellules cancéreuses réagissent au traitement en sécrétant de grandes quantités de mucine.
15 à 20 % des cancers colorectaux sont liés à la surproduction de mucine. Dans certains de ces cas, c’est un problème car cela empêchera les médicaments d’atteindre leur cible. Ce que nous avons été surpris de découvrir, c’est que la chimiothérapie elle-même déclenche la sécrétion de mucine, piégeant potentiellement les patients dans un cercle vicieux nécessitant des doses de plus en plus élevées. Cela peut être arrêté si la chimiothérapie est associée à des traitements qui inhibent la sécrétion de mucine. »
Vivek Malhotra, Professeur de recherche ICREA, Coordinatrice du Programme Biologie Cellulaire & Développementale au CRG et auteur de l’étude
Les chercheurs ont étudié différentes façons de bloquer la sécrétion de mucine pour rendre les cellules tumorales plus sensibles aux médicaments. Ils ont d’abord tenté de manipuler génétiquement les niveaux de la protéine KChIP3, précédemment démontrée par le groupe de recherche du Dr Malhotra pour réguler la sécrétion de mucine. Ils ont découvert que les cellules cancéreuses colorectales appauvries en KChIP3 étaient quatre fois plus résistantes aux médicaments que les cellules avec des niveaux normaux de KChIP3. En revanche, les cellules avec des niveaux supérieurs à la normale de KChIP3 étaient dix fois plus sensibles aux médicaments chimiothérapeutiques.
Selon le Dr Lluís Espinosa, coordinateur des mécanismes moléculaires du cancer et de la souche à l’Institut de recherche médicale de l’hôpital del Mar (IMIM), chercheur au CIBER Cancer (CIBERONC) et co-auteur de l’étude, « L’inconvénient d’utiliser KChIP3 comme cible thérapeutique est qu’il nécessite l’utilisation de la thérapie génique, une technologie qui en est encore à ses stades de développement et qui est également très coûteuse à utiliser. »
Les auteurs de l’étude ont ensuite évalué le potentiel de KChIP3 en tant que biomarqueur pour le pronostic du cancer colorectal. En étudiant des ensembles de données accessibles au public suivant la progression des patients atteints d’un cancer colorectal, ils ont découvert que des niveaux élevés de KChIP3 indiquaient une plus longue période de survie sans maladie, la durée après la fin du traitement primaire d’un cancer pendant laquelle le patient survit sans tout signe ou symptôme de ce cancer.
Selon le Dr Espinosa, des travaux supplémentaires doivent être menés pour développer le potentiel de KChIP3 en tant que biomarqueur pronostique. « L’un des principaux obstacles à la recherche de KChIP3 en milieu clinique est que nous n’avons pas les anticorps nécessaires pour mesurer leurs niveaux. Pour inclure ce biomarqueur dans la pratique de routine, il faut plus de recherche pour développer des moyens de le mesurer en premier lieu.
Les chercheurs ont étudié d’autres méthodes pour bloquer la sécrétion de mucine sans recourir à la manipulation génétique, comme l’utilisation d’inhibiteurs chimiques. Des travaux antérieurs du groupe de recherche de Vivek Malhotra avaient montré que les inhibiteurs qui bloquent la fonction des canaux sodiques et calciques, connus sous le nom de bloqueurs NCX, inhibent également la sécrétion des mucines.
Les chercheurs ont choisi un bloqueur NCX connu sous le nom de SN-6 pour leurs expériences, qui a déjà été étudié pour son potentiel dans le traitement des arythmies cardiaques. Ils ont testé le SN-6 dans des organoïdes dérivés de patients, constatant qu’il rendait les cellules cancéreuses colorectales 40 fois plus sensibles aux médicaments chimiothérapeutiques.
Selon le Dr Gérard Cantero, qui a effectué ce travail au CRG et est maintenant chercheur principal au Vall d’Hebron Research Institute (VHIR), les résultats mettent en évidence une nouvelle stratégie de traitement potentielle. « Le SN-6 est un inhibiteur hautement spécifique, ce qui signifie qu’il est moins susceptible d’entraîner des effets secondaires que les autres bloqueurs du NCX. Nous avons constaté que le SN-6 inhibe spécifiquement la sécrétion des mucines déclenchées par la chimiothérapie. Des essais cliniques sont nécessaires pour confirmer nos découvertes, mais combiner SN-7 avec la chimiothérapie est d’un grand intérêt pour surmonter les effets secondaires de la chimiothérapie.
Bien que cette étude aborde le problème des cellules cancéreuses colorectales, l’approche pourrait bénéficier aux patients atteints de cancers mucineux ou d’adénocarcinomes en général. « La mucine est produite dans de nombreuses parties du corps, pas seulement dans le tube digestif. Des recherches supplémentaires devraient explorer si les inhibiteurs peuvent affecter le traitement d’autres types de cancers résistants à la chimiothérapie qui impliquent une couche muqueuse », conclut le Dr Cantero.
Les résultats sont le résultat d’une collaboration entre le Centre de régulation génomique (CRG) et l’Institut de recherche médicale Hospital del Mar (IMIM) de Barcelone. Les travaux ont été financés par le ministère espagnol de l’Économie et de la Compétitivité et l’Instituto de Salud Carlos III. Les organoïdes dérivés de patients ont été fournis par MARBiobanc.
