Le déclin de la mémoire lié à l’âge et les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer sont souvent considérées comme irréversibles. Mais le cerveau n’est pas statique ; les neurones ajustent continuellement la force de leurs connexions, une propriété appelée « plasticité synaptique », et cette flexibilité est à la base de la mémoire et de l’apprentissage.
Mais le vieillissement et la maladie d'Alzheimer perturbent de nombreux processus cellulaires qui soutiennent la plasticité synaptique. Une question clé est de savoir si et comment les cellules affectées peuvent être aidées à maintenir leur plasticité.
On pense que la mémoire repose sur des groupes clairsemés de neurones appelés « engrammes », qui deviennent actifs pendant l’apprentissage et réactivés pendant le rappel, faisant partie de la « trace mnésique » du cerveau. Dans les cerveaux âgés et les modèles animaux atteints de la maladie d'Alzheimer, les engrammes peuvent mal fonctionner et la mémoire en souffre.
Une équipe dirigée par Johannes Gräff du Brain Mind Institute de l'EPFL s'est demandé si le rajeunissement de ces neurones engrammes pourrait restaurer la mémoire après le début de leur déclin ? Dans une étude publiée dans Neuronel'équipe rapporte que la « reprogrammation partielle » des neurones engrammes rétablit les performances de la mémoire dans plusieurs paramètres de souris. L'approche utilise une impulsion courte et contrôlée de trois gènes, Oct4, Sox2 et Klf4, appelés ensemble « OSK ».
Des études antérieures ont montré qu'une expression soigneusement programmée de ces facteurs peut réinitialiser plusieurs caractéristiques cellulaires liées au vieillissement. Ici, l’équipe a ciblé OSK spécifiquement sur les neurones engrammes qui sont actifs pendant l’apprentissage, plutôt que sur l’ensemble du cerveau.
Balisage et contrôle d'OSK
Travaillant sur des souris, les chercheurs ont utilisé des vecteurs de thérapie génique (virus adéno-associés) délivrés par des injections cérébrales précises. Ils ont combiné deux éléments : un système qui ajoute une étiquette fluorescente aux neurones activés par l'apprentissage, et un interrupteur qui active brièvement OSK pendant une fenêtre de temps définie.
L’équipe a utilisé son approche dans des zones cérébrales connues pour soutenir différents types de mémoire : le gyrus denté de l’hippocampe, important pour l’apprentissage et le rappel récent, et le cortex préfrontal médial, qui contribue au rappel à distance deux semaines plus tard.
Retour à un état plus jeune
Chez les souris âgées, l’activation brève de l’OSK dans les neurones de l’engramme hippocampique liés à l’apprentissage a restauré la mémoire, ramenant essentiellement les performances aux niveaux observés chez les jeunes témoins. Lorsque la même approche a été appliquée aux engrammes du cortex préfrontal, elle a également permis de récupérer des souvenirs lointains formés des semaines plus tôt.
Les neurones engrammes reprogrammés ont également montré des signes d’amélioration de leur santé. Ils ont conservé leur identité neuronale et ont présenté des caractéristiques moléculaires associées à un état plus jeune, notamment des modifications de la structure nucléaire liées au vieillissement.
L'équipe a ensuite testé des modèles murins de la maladie d'Alzheimer. Dans une tâche d’apprentissage spatial, les souris ont montré une navigation inefficace et des stratégies de mémoire altérées. La reprogrammation des engrammes du gyrus denté a amélioré les stratégies d'apprentissage pendant l'entraînement, tandis que le ciblage des engrammes préfrontaux a restauré la mémoire spatiale à long terme.
Une analyse plus approfondie a révélé que les modifications liées à la maladie d'Alzheimer dans l'activité des gènes et le déclenchement neuronal dans les cellules engrammes étaient en partie inversées par l'activation d'OSK.
Une preuve de concept
L’étude constitue une preuve de concept pour restaurer la fonction d’un groupe spécifique de neurones liés à la mémoire afin d’améliorer les performances de la mémoire, même après le début du déclin cognitif. En limitant l’expression d’OSK à un petit nombre de neurones et à une courte fenêtre de temps, l’approche capture les effets bénéfiques tout en réduisant le risque de perturbation des fonctions cellulaires.
