Des chercheurs du Centre de toxicomanie et de santé mentale (CAMH) et de l'Institut de neurophysiologie de l'Uniklinik RWTH Aix-la-Chapelle en Allemagne ont déchiffré la signature moléculaire des nocicepteurs dits endormis, un type de cellule nerveuse détectant la douleur qui reste normalement silencieuse et ne répond pas au toucher ou à la pression, mais peut devenir hyperactive et provoquer une douleur chronique. Les résultats seront publiés le mercredi 4 février dans la célèbre revue scientifique Cellule.
Environ dix pour cent de la population vit avec des douleurs neuropathiques (liées aux nerfs), qui sont fréquemment associées à une activité anormale des nocicepteurs endormis. Dans les cas de douleur chronique, ces neurones peuvent commencer à s’activer d’eux-mêmes, provoquant une douleur continue même en l’absence de déclencheur externe. Bien que leurs propriétés fonctionnelles soient connues depuis de nombreuses années, leur identité moléculaire reste floue. Les chercheurs ont pu identifier les nocicepteurs endormis en fonction de leur comportement électrique, mais ils ne savaient pas quels gènes étaient activés à l’intérieur de ces cellules. Sans cette empreinte génétique, le développement de traitements ciblés restait hors de portée.
Une équipe de recherche internationale dirigée par Univ.-Prof. La Dre Angelika Lampert (directrice de l’Institut de neurophysiologie de l’Uniklinik RWTH Aix-la-Chapelle, en Allemagne) et la Dre Shreejoy Tripathy (chercheuse principale de CAMH au Centre Krembil de neuroinformatique et professeure agrégée à l’Université de Toronto) ont désormais comblé cette lacune clé dans les connaissances. En mesurant à la fois le comportement électrique et l'activité génétique de chaque neurone, les chercheurs ont pu identifier exactement quels gènes définissent les nocicepteurs endormis. Pour réussir, l’équipe a dû traduire les « langages » distincts de l’électricité et de la génétique des cellules nerveuses. Le Dr Jannis Körner, co-premier auteur clinicien-chercheur d'Uniklinik, a enregistré l'activité électrique de neurones individuels à l'aide de Patch-Seq, une méthode de pointe qui combine l'électrophysiologie avec le séquençage génétique unicellulaire. Ces données ont ensuite été intégrées à des analyses bioinformatiques complètes dirigées par le co-premier auteur Derek Howard, spécialiste des méthodes de recherche de CAMH sous la supervision du Dr Tripathy.
Cette collaboration a produit une « pierre de Rosette » pour la recherche sur la douleur – une manière de traduire entre ces deux langages scientifiques – reliant les résultats de la recherche préclinique à la biologie des nocicepteurs endormis chez l'homme. Cela a permis à l’équipe d’attribuer une identité moléculaire aux nocicepteurs endormis et de découvrir des cibles spécifiques pour les futurs traitements contre la douleur.
Caractéristiques moléculaires des nocicepteurs endormis
Les analyses de l'équipe révèlent que les nocicepteurs endormis sont définis par une signature moléculaire spécifique, qui comprend, entre autres composants, le récepteur de l'oncostatine M (OSMR) et la somatostatine neuropeptide (SST). Le Dr Körner, co-premier auteur, explique : « Les résultats indiquent également des cibles médicamenteuses supplémentaires, notamment le canal ionique Nav1.9, qui était fortement exprimé dans les nocicepteurs endormis et contribue à leurs propriétés électriques distinctives. » En termes simples, ce canal aide probablement à contrôler la facilité avec laquelle les nocicepteurs endormis deviennent actifs et le ciblage de Nav1.9 pourrait permettre le développement de médicaments qui calment sélectivement ces neurones responsables de la douleur.
Le co-premier auteur Derek Howard ajoute : « Nos analyses bioinformatiques ont indiqué l'OSMR comme un marqueur des nocicepteurs endormis, mais ce n'est qu'une prédiction jusqu'à ce que quelqu'un la teste. Ce qui a rendu cette collaboration spéciale était la volonté de nos collègues de prendre cette prédiction et de la valider. « Dans notre dernière série d'expériences psychophysiques, nous avons montré que l'oncostatine M, qui active l'OSMR, module spécifiquement les nocicepteurs endormis de la peau humaine. Cela a confirmé nos prédictions moléculaires directement chez l'homme », explique le co-premier auteur, le Dr Körner.
Nos travaux établissent un nouveau cadre conceptuel pour comprendre l'émergence de la douleur neuropathique au niveau moléculaire, tout en ouvrant des perspectives concrètes pour le développement de nouvelles thérapies ciblées. »
Dr Angelika Lampert, directrice de l'Institut de neurophysiologie de l'Uniklinik RWTH Aachen, Allemagne
Équipe internationale multidisciplinaire
Le professeur Lampert souligne l'importance de la collaboration : « Ce travail démontre la puissance de la coopération interdisciplinaire et internationale. Le succès de l'étude repose sur l'intégration étroite de centres spécialisés : alors que les expériences clés ont été réalisées à Aix-la-Chapelle, des efforts cruciaux de transcriptomique unicellulaire et spatiale ont été entrepris à Mannheim et Dallas. Le Dr Tripathy ajoute : « Ce fut un privilège de faire partie d'une équipe d'experts aussi « all-star ». Ce projet témoigne de ce qui peut être réalisé lorsque nous combinons diverses perspectives scientifiques pour résoudre un problème commun.
L'équipe de recherche a été renforcée par les contributions des groupes dirigés par les chercheurs renommés sur la douleur Barbara Namer (aujourd'hui Université de Würzburg), Jordi Serra (King's College de Londres, Royaume-Uni), Martin Schmelz et Hans-Jürgen Solinski (Université de Heidelberg, Mannheim), Ted Price (Université du Texas, Dallas, États-Unis) et William Renthal (Université de Harvard, États-Unis).
