La structure spectaculaire de l’armure protectrice du superbactérie C.difficile a été révélé montrant pour la première fois la couche extérieure à mailles serrées mais flexible – comme une cotte de mailles.
Cet assemblage empêche les molécules de pénétrer et offre une nouvelle cible pour de futurs traitements, selon les scientifiques qui l’ont découvert.
Publier dans Communication Nature, l’équipe de scientifiques des universités de Newcastle, Sheffield et Glasgow, ainsi que des collègues de l’Imperial College et de Diamond Light Source, décrivent la structure de la protéine principale, SlpA, qui forme les maillons de la cotte de mailles et comment ils sont disposés pour former un motif et créer cette armure flexible. Cela ouvre la possibilité de concevoir Différence C. des médicaments spécifiques pour briser la couche protectrice et créer des trous pour permettre aux molécules d’entrer et de tuer la cellule.
Armure de protection
L’une des nombreuses façons dont la superbactérie causant la diarrhée Clostridioides difficile doit se protéger des antibiotiques est une couche spéciale qui recouvre la cellule de la bactérie entière – la couche superficielle ou couche S. Cette armure souple protège contre l’entrée de médicaments ou de molécules libérées par notre système immunitaire pour combattre les bactéries.
L’équipe a déterminé la structure des protéines et leur agencement à l’aide d’une combinaison de rayons X et de cristallographie électronique.
Auteur correspondant Dr Paula Salgado, Le maître de conférences en cristallographie macromoléculaire qui a dirigé la recherche à l’Université de Newcastle a déclaré : « J’ai commencé à travailler sur cette structure il y a plus de 10 ans, cela a été un long et difficile voyage, mais nous avons obtenu des résultats vraiment passionnants ! Étonnamment, nous avons découvert que la protéine formant la couche externe, SlpA, s’emballe très étroitement, avec des ouvertures très étroites qui permettent à très peu de molécules d’entrer dans les cellules. La couche S d’autres bactéries étudiées jusqu’à présent a tendance à avoir des espaces plus larges, permettant à de plus grosses molécules de pénétrer. Cela peut expliquer le succès de C.diff à se défendre contre les antibiotiques et les molécules du système immunitaire envoyées pour l’attaquer.
« De manière passionnante, cela ouvre également la possibilité de développer des médicaments qui ciblent les interactions qui composent la cotte de mailles. Si nous les cassons, nous pouvons créer des trous qui permettent aux médicaments et aux molécules du système immunitaire d’entrer dans la cellule et de la tuer.
L’un des défis actuels dans notre lutte contre les infections est la capacité croissante des bactéries à résister aux antibiotiques que nous utilisons pour tenter de les tuer. La résistance aux antibiotiques, ou plus généralement la résistance aux antimicrobiens (RAM), a été déclarée par l’OMS comme l’une des 10 principales menaces mondiales pour la santé publique auxquelles l’humanité est confrontée.
Différentes bactéries ont des mécanismes différents pour résister aux antibiotiques et certaines ont plusieurs façons d’éviter leur action – les soi-disant superbactéries. Inclus dans ces superbactéries est Différence C., une bactérie qui infecte l’intestin humain et résiste à tous les médicaments actuels sauf trois. De plus, cela devient un problème lorsque nous prenons des antibiotiques, car les bonnes bactéries de l’intestin sont tuées en même temps que celles qui causent une infection et, comme Différence C. est résistante, elle peut se développer et provoquer des maladies allant de la diarrhée à la mort en raison de lésions massives dans l’intestin. Un autre problème est le fait que la seule façon de traiter C.diff est de prendre des antibiotiques, donc on recommence le cycle et beaucoup de gens attrapent des infections récurrentes.
La détermination de la structure permet la possibilité de concevoir Différence C.-des médicaments spécifiques pour briser la couche S, la cotte de mailles, et créer des trous pour permettre aux molécules d’entrer et de tuer la cellule.
Des collègues, le Dr Rob Fagan et le professeur Per Bullough de l’Université de Sheffield ont réalisé les travaux de cristallographie électronique.
Nous examinons maintenant comment nos découvertes pourraient être utilisées pour trouver de nouvelles façons de traiter Différence C. infections telles que l’utilisation de bactériophages pour se fixer et tuer Différence C. cellules – une alternative potentielle prometteuse aux antibiotiques traditionnels. »
Dr Rob Fagan, Université de Sheffield
De l’équipe du Dr Salgado à l’Université de Newcastle, la doctorante Paola Lanzoni-Mangutchi et le Dr Anna Barwinska-Sendra ont dévoilé les détails structurels et fonctionnels des éléments constitutifs et déterminé la structure cristalline globale des rayons X de SlpA. Paola a déclaré : « Ce fut un projet stimulant et nous avons passé de nombreuses heures ensemble, à cultiver le différenceicult bug et la collecte de données de rayons X au synchrotron Diamond Light Source. »
Le Dr Barwinska-Sendra a ajouté : « Travailler ensemble a été la clé de notre succès, c’est très excitant de faire partie de cette équipe et de pouvoir enfin partager notre travail. »
