Depuis le début de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le pathogène du coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère, des efforts sérieux ont été déployés pour identifier des médicaments nouveaux ou réutilisables qui inhibent ou neutralisent efficacement le infection. Une nouvelle pré-impression sur le bioRxiv * Le serveur rapporte l’efficacité de deux médicaments réutilisés qui pourraient être utiles dans ce rôle, en particulier lorsqu’ils sont complétés par du zinc.
Le récepteur de l’enzyme 2 de conversion de l’angiotensine (ACE2) est largement exprimé dans le corps humain et joue un rôle dans le fonctionnement du système rénine-angiotensine (RAS). Le SRAS-CoV-2 se lie au récepteur par sa protéine de pointe, qui a deux sous-unités, S1 et S2.
La sous-unité S1 médie l’attachement initial du virus, conduisant au clivage de la pointe à l’interface S1 / S2. Suite à la liaison pic-ACE2, S2 est clivé par la protéase hôte TMPRSS2, une étape essentielle pour l’endocytose et l’internalisation du SARS-CoV-2 dans la cellule hôte.
L’importance fondamentale du récepteur ACE2 a conduit à l’exploration de nombreux composés susceptibles d’empêcher les interactions virus-ACE2.
Cela comprend les molécules ACE2 solubles, utilisées comme leurre pour le virus, les inhibiteurs ACE2 et les inhibiteurs TMPRSS2. L’espoir est que ceux-ci emprisonneront le virus et inhiberont la liaison du pic-ACE2. Cependant, aucun médicament efficace et sûr n’a encore été identifié.
Le pic viral ou le matériel génétique double brin du virus peut activer la voie NF-κB dans les cellules de l’épithélium alvéolaire ou de l’endothélium vasculaire. Le déclenchement de cette voie inflammatoire peut finalement conduire à une tempête de cytokines, caractéristique du COVID-19 sévère.
L’inhibition de cette voie est, par conséquent, une cible thérapeutique pour prévenir la progression de la maladie et les effets indésirables du COVID-19. On a constaté que la dexaméthasone glucocorticoïde réduisait la mortalité chez les patients atteints de COVID-19 sévère sous ventilation mécanique invasive ou sous oxygène d’appoint, mais pas chez ceux atteints d’une maladie moins grave.
Cela a suggéré à de nombreux chercheurs que cette activité bénéfique de la dexaméthasone est en partie au moins médiée par sa suppression de l’activation pro-inflammatoire du NF-κB chez les patients atteints d’une maladie grave.
Sommaire
L’inhibiteur de NF-κB, PDTC, diminue l’expression d’ACE2
Les chercheurs ont découvert que l’inhibiteur de NF-κB, le pyrrolidine dithiocarbamate d’ammonium (PDTC), ainsi que les médicaments triclabendazole et émétine, étaient capables de supprimer l’expression de l’ACE2. L’ARNm codant pour l’expression des protéines ACE2 et ACE2 s’est avéré être augmenté dans les cellules traitées avec PDTC, d’une manière dépendante du temps.
Cela indique que l’expression de l’ACE2 est régulée par la voie NF-κB, de sorte que les inhibiteurs de NF-κB pourraient potentiellement être utiles pour réduire la gravité du COVID-19.
La N-acétyl-cystéine bloque la suppression de l’ACE2 dérivée de PDTC
Les chercheurs ont également découvert que l’inhibition de la sous-unité p50 de NF-κB par PDTC n’était pas responsable de l’inhibition de l’expression d’ACE2. Au lieu de cela, PDTC est un chélateur avec à la fois des effets pro-oxydants et antioxydants.
Le rôle potentiel des espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans l’induction de la suppression de l’ACE2 en réponse à l’exposition des cellules au PDTC a été exploré en prétraitant les cellules avec de la N-acétyl-cystéine (NAC). Ce composé thiol est connu pour inhiber la production de ROS induite par PDTC.
Les chercheurs ont observé une augmentation des taux d’ARNm et de protéines d’ACE2 dans les cellules traitées avec la NAC seule. Lorsque NAC a été utilisé pour le prétraitement, suivi par PDTC, la suppression de l’ECA2 induite par PDTC attendue n’a pas été observée, aux niveaux transcriptionnel et traductionnel.
La conclusion était que le PDTC est un oxydant. Il supprime l’expression de l’ACE2 en induisant une activité oxydante, similaire aux effets produits par le traitement au peroxyde d’hydrogène sur les cellules dépourvues de la sous-unité p50 de NF-κB. Cet effet du peroxyde d’hydrogène n’a pas été observé dans les cellules témoins.
Ainsi, à la fois l’inhibition de NF-kB et l’activité oxydante induite par PDTC sont nécessaires pour que ce dernier supprime l’expression d’ACE2.
Ces résultats suggèrent ensemble que le PDTC supprime l’expression de l’ACE2 par induction ROS et inhibition de NF-κB. »
Le triclabendazole ou l’émétine suppriment l’expression d’ACE2
La réutilisation de médicaments est une méthode pour identifier rapidement des médicaments capables de traiter une maladie sans le temps et les frais impliqués dans les protocoles de découverte de médicaments conventionnels.
On a constaté que les médicaments émétine et triclabendazole, qui ont respectivement une activité anti-protozoaire et anthelminthique, suppriment cette voie de signalisation. L’étude actuelle cherche à explorer leurs effets sur l’expression d’ACE2.
Les chercheurs ont utilisé des dosages non toxiques de triclabendazole et d’émétine sur des cellules cultivées et ont observé une suppression de l’expression d’ACE2 en fonction de la dose et du temps.
Ces résultats suggèrent que le triclabendazole et l’émétine présentent une activité anti-SRAS-CoV-2 via la suppression de l’ACE2. «
Un supplément de zinc améliore les effets de ces médicaments
L’étude a également exploré le potentiel d’une thérapie combinée, en utilisant l’un ou l’autre de ces médicaments réutilisés avec du zinc. Cela pourrait augmenter l’efficacité du traitement ainsi que réduire la dose requise et donc les effets indésirables.
Le zinc est un oligo-élément qui améliore la clairance des particules virales à travers l’appareil mucociliaire, augmente la fonction de barrière épithéliale, réduit la réplication virale, module les processus inflammatoires et favorise l’activité anti-oxydante. Les patients adultes hospitalisés COVID-19 ont montré des corrélations entre des niveaux basaux de zinc plus faibles et une mortalité accrue, le taux de complications et la durée du séjour à l’hôpital.
Les chercheurs ont découvert que le zinc était capable de produire une légère diminution des taux d’ARNm et de protéines d’ACE2. Lorsqu’elle est combinée avec le triclabendazole ou l’émétine, par rapport à l’utilisation de chacun de ces médicaments seuls, les chercheurs ont constaté que la monothérapie avec l’un de ces trois composés n’a pas réussi à produire une baisse significative des niveaux d’ACE2.
Cependant, lorsque le zinc était associé à l’un ou l’autre des deux autres médicaments, les taux d’ACE2 étaient supprimés, sans signe de toxicité cellulaire.
Quelles sont les implications?
Les changements exacts de l’expression d’ACE2 après la liaison virale ne sont pas clairs, mais certaines études suggèrent une augmentation d’environ trois fois l’épithélium des voies respiratoires. Si tel est le cas, l’amplification virale pourrait être favorisée par l’augmentation des taux d’ACE2 après l’infection.
La supplémentation en triclabendazole ou émétine plus zinc peut être plus efficace pour réduire l’amplification du virus en diminuant l’expression de la protéine ACE2 que le triclabendazole ou l’émétine en monothérapie. »
Ces résultats indiquent la pertinence de cette combinaison pour des études ultérieures, pour étudier son efficacité dans l’atténuation de la gravité du COVID-19 et pour éventuellement prévenir une infection supplémentaire. Les chercheurs suggèrent de se concentrer à l’avenir sur le développement de ces médicaments sous une forme inhalable, afin d’optimiser l’efficacité sur l’épithélium des voies respiratoires.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
