La maladie de Huntington (MH) est un trouble neurologique qui entraîne une perte progressive des mouvements, de la coordination et des fonctions cognitives. Elle est causée par une mutation dans un seul gène appelé huntingtine ou HTT. Plus de 200 000 personnes dans le monde vivent avec cette maladie génétique, dont environ 30 000 aux États-Unis. Plus d’un quart de million d’Américains risquent d’hériter de la MH d’un parent affecté. Il n’y a pas de remède.
Mais dans une nouvelle étude, publiée le 12 décembre 2022 dans Neurosciences naturellesdes chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego, avec des collègues ailleurs, décrivent l’utilisation de la technologie CRISPR/Cas13d ciblant l’ARN pour développer une nouvelle stratégie thérapeutique qui élimine spécifiquement l’ARN toxique qui cause la MH.
CRISPR est connu comme un outil d’édition du génome qui permet aux scientifiques d’ajouter, de supprimer ou de modifier du matériel génétique à des endroits spécifiques du génome. Il est basé sur un système de défense immunitaire naturel utilisé par les bactéries. Cependant, les stratégies actuelles courent le risque de modifications hors cible sur des sites non intentionnels qui peuvent entraîner des insertions chromosomiques permanentes et héréditaires ou des altérations du génome. Pour cette raison, des efforts importants se sont concentrés sur l’identification des systèmes CRISPR qui ciblent directement l’ARN sans altérer le génome.
Dans le cas de la MH, la condition est causée par des séquences répétitives et dommageables dans le gène HTT.
Nos cellules ont du mal à copier l’ADN répétitif, et ces erreurs de copie peuvent entraîner l’allongement des séquences répétitives à chaque génération. »
Gene Yeo, PhD, auteur principal de l’étude, professeur de médecine cellulaire et moléculaire à l’UC San Diego School of Medicine
« Dans le gène huntingtin, ces répétitions peuvent parfois atteindre plusieurs fois leur longueur normale, la protéine à expansion répétée résultante ayant tendance à s’agréger et à former des amas toxiques dans une partie du cerveau appelée striatum qui est importante pour réguler le mouvement. La perte des neurones fonctionnels dans le striatum conduit finalement à des symptômes de la MH. »
Avec des collègues de l’UC Irvine et de l’Université Johns Hopkins, Yeo et son équipe ont étudié si la technologie CRISPR ciblant l’ARN récemment décrite pouvait être utilisée pour affecter l’accumulation d’ARN (un intermédiaire chimique entre les instructions de l’ADN et la production de protéines) associée à la MH.
Ils ont utilisé des véhicules viraux pour administrer la thérapie à des cultures neuronales, qui ont été développées à partir de cellules souches dérivées de patients atteints de MH, et ont découvert que l’approche non seulement ciblait et détruisait les molécules d’ARN mutantes, mais éliminait également l’accumulation de protéines toxiques. Ils ont également démontré que l’expression d’autres gènes humains n’était généralement pas perturbée par la thérapie.
« Notre objectif était de concevoir un type de thérapie qui ne ciblerait que l’ARN toxique qui cause la MH et pourrait garder intact le reste du génome humain et du transcriptome », a déclaré la co-première auteur Kathryn Morelli, PhD, chercheuse au laboratoire de Yeo. . « Nous avons spécifiquement criblé nos meilleures constructions thérapeutiques dans les lignées cellulaires de patients MH pour nous en assurer. »
Le développement de thérapies efficaces pour la MH s’est avéré difficile. En 2021, par exemple, deux essais cliniques de thérapies géniques prometteuses ont été stoppés suite à des résultats décevants. Les deux médicaments potentiels avaient été présentés comme des changeurs de jeu pour la MH. Actuellement, aucun traitement ne peut modifier l’évolution de la maladie, bien que les médicaments puissent atténuer certains symptômes.
« La communauté de Huntington a été dévastée lorsque les essais cliniques ont échoué, principalement en raison de la spécificité de la cible et des effets toxiques », a déclaré Yeo. « Mais leur résiliation n’a fait que redynamiser la communauté scientifique pour trouver des stratégies alternatives. »
Le laboratoire de Yeo a collaboré avec Wenzhen Duan, MD, PhD, professeur de psychiatrie et de sciences du comportement, à Johns Hopkins Medicine pour effectuer des tests précliniques sur des souris. Duan, avec le co-premier auteur Qian Wu, PhD, a découvert que la thérapie améliorait la coordination motrice, atténuait la dégradation striatale et réduisait les niveaux de protéines toxiques dans un modèle murin de MH. Les améliorations ont duré au moins 8 mois sans effets indésirables et avec un minimum d’effets hors cible sur les autres molécules d’ARN.
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