Une fonction fondamentale des cellules est d’agir en réponse à leur environnement. Il est donc logique que l’un des objectifs des scientifiques soit de contrôler ce processus, en faisant réagir les cellules. comment ils veulent quoi ils veulent.
Une des pistes pour réaliser cette ambition réside dans les récepteurs cellulaires, qui fonctionnent comme des fentes d’allumage sur une cellule, nécessitant des clés – telles que des hormones, des médicaments ou des antigènes spécifiques – pour démarrer des activités cellulaires spécifiques. Il existe déjà des récepteurs synthétiques qui nous donnent un certain contrôle sur cette séquence d’événements, notamment les récepteurs antigéniques chimériques utilisés dans le traitement du cancer par cellules CAR-T. Mais les récepteurs synthétiques existants sont limités dans la variété de clés qu’ils peuvent accepter et dans les activités qu’ils peuvent déclencher.
Maintenant, détaillé dans un article publié le 4 décembre dans Naturedes chercheurs de Stanford ont développé un nouveau récepteur synthétique qui s'adapte à un plus large éventail d'entrées et produit un ensemble plus diversifié de sorties.
Cette innovation, appelée « Programmable Antigen-gated G Protein-Coupled Engineered Receptors » (PAGER), est construite autour de récepteurs couplés aux protéines G, un ensemble de plus de 800 protéines présentes dans le corps humain qui activent des commutateurs moléculaires à l'intérieur de la cellule, appelés G. -des protéines, pour contrôler de nombreuses fonctions vitales. Les chercheurs ont démontré la polyvalence de PAGER en contrôlant avec succès l'activité neuronale, en déclenchant des réponses immunitaires et en administrant des traitements thérapeutiques lors d'expériences en laboratoire.
Je pense que PAGER a un potentiel d'impact, à la fois dans le domaine de la biologie des récepteurs couplés aux protéines G et dans les circuits synthétiques ou les thérapies cellulaires. Lorsque vous diffusez une technologie, il est toujours passionnant de voir toutes les façons créatives dont les gens utilisent et transforment la technologie d'une manière que vous n'auriez jamais imaginée. Il y a tellement plus de possibilités. »
Alice Ting, professeur de génétique à l'École de médecine et de biologie à l'École des sciences humaines et des sciences et auteur principal de l'article
Tenir les clés
Alors que les récepteurs couplés aux protéines G peuvent activer diverses activités cellulaires, les chercheurs les avaient auparavant évités pour des applications programmables car la personnalisation de leurs « clés » était un défi, obligeant littéralement les chercheurs à diriger l'évolution des récepteurs pendant des années pour créer une seule option souhaitée.
« Les récepteurs couplés aux protéines G peuvent normalement être activés par de petites molécules spécifiques qui se lient dans une poche du récepteur », a expliqué Nicholas Kalogriopoulos, chercheur postdoctoral au laboratoire Ting et co-auteur principal de l'article. « Essentiellement, ce que nous avons fait, c'est fusionner quelque chose qui bloque cette poche, et elle ne s'ouvre que lorsqu'elle lie quelque chose que vous avez choisi. »
En d’autres termes, les chercheurs ont ajouté une couche de sécurité – un nanocorps couplé à un antagoniste peptidique – qui protège l’inflammation. Comme le propriétaire d'une voiture qui se demande s'il doit la prêter à un ami, le nanocorps et l'antagoniste peptidique ne permettent l'insertion de la clé que dans des conditions spécifiques. Cette configuration limite non seulement l'accès au récepteur mais permet également d'échanger le « propriétaire » pour modifier les critères d'accès. Cette modularité, combinée à l’influence abondante des protéines G, signifie que PAGER pourrait permettre une incroyable diversité de réponses cellulaires.
Tout fonctionne
Pour mettre PAGER à l'épreuve, les chercheurs se sont associés à Ivan Soltesz, professeur James R. Doty en neurochirurgie et neurosciences à Stanford Medicine, et à Yulong Li, professeur Boya à l'Université de Pékin, qui sont tous deux co-auteurs de l'article.
« L'environnement très collaboratif de Stanford a accéléré l'étude. Je pense que cela a vraiment conduit au succès de l'expérience et du projet », a déclaré Reika Tei, boursière postdoctorale au laboratoire Ting et co-auteur principal de l'article.
Dans des expériences en laboratoire, les chercheurs ont utilisé PAGER pour modifier l'activité neuronale dans une culture cellulaire et une section du cerveau de souris, contrôler la migration des lymphocytes T, modifier l'état inflammatoire des macrophages (un type de cellule immunitaire) et sécréter des anticorps thérapeutiques en réponse à la présence d'antigènes tumoraux.
« Nous ne nous attendions pas à ce que les quatre applications fonctionnent immédiatement, mais elles l'ont fait, ce qui m'a permis de me sentir vraiment bien avec cette technologie », a déclaré Ting. « Nous n'avions aucune application où nous l'avions essayé et cela n'a pas fonctionné – ce qui ne constitue pas une promesse pour tout le monde que cela fonctionnera pour eux – mais il était robuste. »
Les prochaines étapes de PAGER consistent à explorer différentes applications, à simplifier sa structure et à améliorer sa capacité à fonctionner de manière autonome, par exemple en délivrant automatiquement des médicaments lors de la liaison au récepteur. Bien qu'ils n'en soient qu'à leurs débuts, les chercheurs sont confiants dans le potentiel de PAGER, d'autant plus que d'autres laboratoires commencent à l'expérimenter.
« Nous avons rendu PAGER facilement programmable et nous aimerions l'appliquer à toutes sortes d'endroits, mais nous n'avons pas l'expertise pour cela », a déclaré Kalogriopoulos. « Nous avons besoin de personnes qui étudient réellement la biologie d'une maladie ou d'une fonction cellulaire spécifique, car elles connaissent les entrées et les sorties appropriées. Je suis donc vraiment enthousiaste à l'idée que les gens l'acceptent et commencent à l'utiliser. »
