Les scientifiques de l'École de médecine ICAHN du mont Sinaï ont développé un système de nanoparticules lipidiques capable de livrer l'ARN messager (ARNm) au cerveau via l'injection intraveineuse, un défi qui a longtemps été limité par la nature protectrice de la barrière hémato-encéphalique.
Les résultats, dans des modèles de souris et des tissus cérébraux humains isolés, ont été publiés dans le numéro en ligne du 17 février de Matériaux de la nature (10.1038 / s41563-024-02114-5). Ils démontrent le potentiel de cette technologie pour ouvrir la voie à de futurs traitements pour un large éventail de conditions telles que la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, le cancer du cerveau et la toxicomanie.
La barrière hémato-encéphalique sert de bouclier protecteur, empêchant de nombreuses substances, y compris des thérapies potentiellement bénéfiques à l'atteinte du cerveau. Alors que les recherches antérieures du mont Sinai ont introduit une plate-forme pour transporter de grandes biomolécules telles que les protéines et les oligonucléotides dans le système nerveux central, cette nouvelle étude se concentre sur une approche différente: l'utilisation de nanoparticules lipidiques spécialement conçues pour transporter l'ARNm à travers la barrière.
Faire entrer l'ARNm dans le cerveau pourrait permettre aux scientifiques d'indiquer les cellules cérébrales de produire des protéines thérapeutiques qui peuvent aider à traiter ou à prévenir les maladies en remplaçant les protéines manquantes, en réduisant les protéines nocives ou en activant les défenses du corps.
Notre étude montre que ces nanoparticules lipidiques croissantes de la barrière hémato-encéphaliques (BLNP) peuvent délivrer en toute sécurité et efficacement de l'ARNm dans le cerveau. Cela pourrait ouvrir des opportunités d'utiliser des thérapies basées sur l'ARNm pour une variété de troubles neurologiques et psychiatriques. «
Yizhou Dong, PhD, co-correspondant auteur principal, Professeur d'immunologie et d'immunothérapie, et membre de l'Icahn Genomics Institute et de l'Institut d'immunologie de la précision Marc et Jennifer Lipschultz, Icahn School of Medicine at Mount Sinai
L'équipe de recherche a conçu et testé une bibliothèque de lipides pour optimiser sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique. Grâce à une série d'analyses structurelles et fonctionnelles, ils ont identifié une formulation de plomb, appelée MK16 BLNP, qui présentait une efficacité d'administration d'ARNm significativement plus élevée que les nanoparticules lipidiques existantes approuvées par la Food and Drug Administration (FDA). Ce système tire parti des mécanismes de transport naturels dans la barrière hémato-encéphalique, y compris la transcytose médiée par les cavéoles et la γ-sécrétase, pour déplacer des nanoparticules à travers la barrière, ont déclaré les chercheurs.
Dans des études utilisant des modèles de maladies souris, la plate-forme BLNP a réussi à livrer avec succès des ARNm thérapeutiques au cerveau, démontrant son potentiel d'application clinique.
« Notre système de nanoparticules lipidiques représente une étape importante dans l'effort de développer des traitements basés sur l'ARNm pour les troubles du système nerveux central », explique le Dr Dong. « L'étude fournit une preuve de concept qu'une telle approche est viable et pourrait être adaptée à une gamme de maladies où la thérapie génique ou les thérapies d'ARNm pourraient jouer un rôle. »
Les chercheurs notent que des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer la sécurité et l'efficacité à long terme, y compris les études de toxicologie conformément aux directives de la FDA. Les recherches futures se concentreront sur le raffinage de la technologie de la traduction clinique.
« Nos résultats mettent en évidence le potentiel des nanoparticules lipidiques pour surmonter l'un des principaux défis dans le traitement des maladies cérébrales », a déclaré le co-correspondant l'auteur principal Eric J. Nestler, MD, PhD, directeur du Friedman Brain Institute, doyen des affaires académiques, et Professeur de famille Nash au Nash Family Department of Neuroscience à l'École de médecine Icahn du mont Sinai et directeur scientifique du Mount Sinai Health System. « Nous sommes très heureux de continuer à évaluer cette nouvelle plate-forme pour des applications thérapeutiques plus larges. »
Le document est intitulé « Des nanoparticules lipidiques de croisement sanguin pour la barrière pour la livraison d'ARNm au système nerveux central. »
Les auteurs de l'étude, répertoriés dans la revue, sont Chang Wang, Yonger Xue, Tamara Markovic, Haoyuan Li, Siyu Wang, Yichen Zhong, Shi DU, Yuebao Zhang, Xucheng Hou, Yang Yu, Zhengwei Liu, Meng Tian, Diana D. Kang, Leiming Wang, Kaiyuan Guo, Dinglingge Cao, Jingyue Yan, Binbin Deng, David W. McComb, Ramon E. Parsons, Angelica M. Minier-Toribio, Leanne M. Holt, Jiayi PAN, Alice Hashemi, Brian H. Kopell, Alexander W. Charney, Eric J. Nestler, Paul C. Peng et Yizhou Dong.
L'étude a été soutenue par l'Institut national des sciences médicales générales (R35GM144117), l'Institut national sur l'abus de drogues (P01DA047233) et Biogen.
