Une étude préclinique pionnière a montré que la thérapie cellulaire CAR T – une forme personnalisée d'immunothérapie utilisée dans le traitement du cancer – pourrait être un outil très efficace contre l'athérosclérose, une maladie dans laquelle l'accumulation de plaque dans les artères réduit le flux sanguin, conduisant à des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux. Lors de tests effectués sur des souris, les cellules CAR T expérimentales ont bloqué l’inflammation des artères, empêchant ainsi plus des deux tiers de l’accumulation de plaque observée chez les témoins non traités. La recherche, dirigée par des scientifiques de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie, a été publiée aujourd'hui dans Circulation.
Notre étude montre pour la première fois comment la technologie des cellules CAR T pourrait être utilisée pour traiter la cause sous-jacente de la forme la plus courante de maladie cardiaque, qui est la principale cause de décès dans le monde. Cette découverte préclinique représente une étape en avant importante pour continuer à étendre le choc de la thérapie cellulaire CAR T aux maladies courantes au-delà du cancer.
Avery Posey, PhD, auteur principal, professeur adjoint de pharmacologie, Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie
Sommaire
S'appuyer sur la recherche anti-inflammatoire pour les maladies cardiaques
L'athérosclérose est à l'origine des cardiopathies ischémiques et des accidents vasculaires cérébraux, qui tuent des dizaines de millions de personnes dans le monde chaque année. Les traitements disponibles comprennent des médicaments pour réduire le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL), qui provoque l'accumulation de plaque, et des modifications du mode de vie pour réduire le risque de maladie. Bien que l’athérosclérose soit en grande partie due à l’inflammation, il n’existe aucun traitement approuvé ciblant spécifiquement l’inflammation athéroscléreuse, et les essais cliniques antérieurs sur les médicaments anti-inflammatoires n’ont pas abouti.
« L'idée selon laquelle une thérapie ciblée sur l'inflammation de la paroi artérielle peut réduire le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse est convaincante », a déclaré le co-auteur Daniel J. Rader, MD, expert en lipides et athérosclérose et président du département de génétique. « L'utilisation d'une approche CAR T pour cibler la molécule proinflammatoire oxLDL pourrait constituer une approche thérapeutique complémentaire importante pour réduire le risque résiduel élevé de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse chez les patients suivant un traitement hypocholestérolémiant efficace. »
Les chercheurs ne prévoient pas que la thérapie cellulaire CAR T, si l’approche s’avère efficace dans les essais cliniques, remplacerait les traitements existants lorsqu’ils fonctionnent bien pour les patients. Il pourrait plutôt devenir un autre outil pour les patients qui ont besoin d’options de traitement supplémentaires ou alternatives.
Un CAR T pour supprimer, plutôt que d’enflammer, le système immunitaire
La thérapie cellulaire CAR T a révolutionné le traitement des cancers du sang. Il fonctionne en concevant les propres cellules T d'un patient en laboratoire et en les entraînant à reconnaître un marqueur présent sur les cellules cancéreuses, créant ainsi une réponse immunitaire qui détruit le cancer.
Les scientifiques ont exploré le potentiel de cette technologie puissante pour traiter d’autres maladies, notamment les maladies auto-immunes et la fibrose cardiaque, une autre forme de maladie cardiaque. Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé un type différent de lymphocytes T appelés lymphocytes T régulateurs (Tregs), objet du prix Nobel 2025 de physiologie ou médecine. Les Treg atténuent plutôt qu’ils n’incitent l’activité des autres cellules immunitaires à proximité.
L’équipe a conçu un CAR Treg qui cible les LDL oxydées (OxLDL), la principale forme de cholestérol LDL attisant l’inflammation et responsable de l’accumulation de plaque dans l’athérosclérose.
« L'OxLDL est une molécule pro-inflammatoire, et cette inflammation est à l'origine de l'athérosclérose », a expliqué l'auteur principal Robert Schwab, MD, instructeur en hématologie-oncologie. « L'idée était que si nous parvenions à amener le système immunitaire à détecter OxLDL et à provoquer une réponse anti-inflammatoire, cela réduirait l'inflammation et arrêterait essentiellement la pathogenèse dans son élan. »
70 pour cent de plaque artérielle en moins
Les premiers tests en laboratoire avec des cellules humaines ont confirmé que les CAR Tregs anti-OxLDL suppriment l'inflammation en réponse à OxLDL, réduisant ainsi considérablement l'accumulation de cellules qui constituent un élément central des plaques d'athérosclérose. L’équipe a ensuite conçu une version murine du CAR-Treg anti-OxLDL et l’a testée sur des souris génétiquement prédisposées à un taux de cholestérol élevé et à l’athérosclérose.
Après environ douze semaines de traitement, les cœurs et les aortes des souris traitées ont montré une charge de plaque athéroscléreuse inférieure d'environ 70 pour cent par rapport aux souris témoins, ce qui indique un effet préventif clair des CAR-Tregs. Malgré cet effet, il n’y a eu aucune perturbation de la fonction immunitaire générale chez les souris traitées.
Les chercheurs et Penn ont fondé une société dérivée, Cartio Therapeutics, pour continuer à développer les OxLDL CAR Tregs afin de tester la thérapie dans des essais cliniques sur l'homme.
Le lien cardio-oncologie
Posey et Schwab se sont tous deux formés auprès du pionnier de la thérapie cellulaire CAR T, Carl June, MD, professeur Richard W. Vague en immunothérapie, qui a dirigé le développement de la première thérapie cellulaire CAR T, approuvée par la FDA en 2017. Posey a poursuivi sa carrière de chercheur indépendant CAR T au Center for Cellular Immunotherapies de Penn, dirigé en juin, et Schwab a poursuivi sa formation médicale en tant qu'oncologue, complétant une bourse dans la division d'hématologie-oncologie de Penn plus tôt cette année. année.
« Le cancer, l'inflammation et les maladies cardiaques vont de pair », a déclaré Schwab. « C'est vraiment dommage de voir un patient guéri d'un cancer mourir d'une crise cardiaque un an ou deux plus tard. »
Pour de nombreux patients qui survivent au cancer, les maladies cardiaques constituent le plus grand risque pour la santé, en partie à cause des effets secondaires connus des traitements contre le cancer et en partie à cause du cancer lui-même qui crée un environnement inflammatoire dans lequel des maladies comme l’athérosclérose peuvent se développer.
« Nous sommes inspirés par le potentiel que cette technologie développée pour le cancer pourrait aider tant de personnes, y compris les survivants du cancer », a déclaré Posey.
L'étude a été financée en partie par le programme de formation à la recherche en hématologie (T32HL007439), le prix de formation des boursiers de l'American Society of Hematology et le ministère des Anciens Combattants (IK2BX004183, I01BX006247).
