Conclusion : La combinaison d'une thérapie épigénétique avec un anticorps anti-PD-1, qui utilise la réponse naturelle de l'organisme aux infections virales, a donné des résultats prometteurs chez les patients atteints d'un lymphome à cellules T/tueur naturel récidivant ou réfractaire (R/R NKTL), un cancer rare et agressif avec des options de traitement limitées.
Revue dans laquelle l'étude a été publiée : Découverte du cancerune revue de l'Association américaine pour la recherche sur le cancer (AACR).
Auteurs : Jing Tan, PhD, et Huiqiang Huang, MD, chercheurs principaux du Laboratoire clé d'oncologie de l'État du sud de la Chine au Centre de lutte contre le cancer de l'Université Sun Yat-sen, et Choon Kiat Ong, PhD, chercheur principal du Laboratoire de recherche translationnelle sur le lymphome de la Division de recherche cellulaire et moléculaire du Centre national du cancer de Singapour.
Arrière-plan: « R/R NKTL est un sous-type rare de lymphome non hodgkinien pour lequel il n'existe actuellement aucune stratégie de traitement standard », a déclaré Tan. La thérapie anti-PD-1, qui consiste à aider le système immunitaire à mieux détecter et attaquer les cellules cancéreuses, s'est révélée prometteuse pour le traitement R/R NKTL, mais de nombreux patients ne répondent pas ou développent une résistance, a-t-il expliqué.
Les inhibiteurs de l'ADN méthyltransférase (DNMT) sont des médicaments enzymatiques modifiant l'épigénétique qui peuvent activer des gènes inhibés appelés éléments rétroviraux endogènes, selon Ong. Les éléments rétroviraux endogènes sont des vestiges d'anciennes infections virales désormais ancrées dans le génome humain et, lorsqu'ils sont activés, ils mettent le système immunitaire de l'organisme en état d'alerte, un processus appelé « mimétisme viral », a-t-il expliqué. « Nous avons émis l'hypothèse que les inhibiteurs de la DNMT pourraient déclencher un mimétisme viral et transformer une tumeur « froide » en « chaude », rétablissant ainsi la sensibilité du NKTL au traitement anti-PD-1 », a déclaré Ong.
Comment l’étude a été menée : Tan et ses collaborateurs ont mené une analyse rétrospective de 21 patients atteints de R/R NKTL qui avaient initialement répondu au traitement anti-PD-1 mais qui ont ensuite connu une récidive de la maladie. Les chercheurs ont traité ces patients avec une combinaison de sintilimab, un inhibiteur de PD-1, et de décitabine ou d'azacitidine, deux inhibiteurs de la DNMT. Des modèles précliniques de souris ont également été développés pour étudier les mécanismes de résistance et de réponse.
Résultats: Sur les 21 patients, 10 ont eu une rémission complète et quatre ont eu une réponse partielle après le traitement par l'association. Le taux de survie globale à deux ans était de 50,2 %. Les données précliniques ont montré que les inhibiteurs de la DNMT inversaient la résistance immunitaire en déméthylant (activant) les éléments rétroviraux endogènes. Tan et ses collaborateurs ont montré que cette activation provoquait une réponse immunitaire via un mécanisme spécifique appelé voie de signalisation de l'interféron de type 1, attirant les cellules T CD8-positives dans la tumeur, la rendant vulnérable aux attaques.
Commentaires des auteurs : « Cette nouvelle thérapie permet d'obtenir une SG médiane considérablement améliorée, par rapport à la référence de trois mois pour les patients dont la maladie a progressé après un traitement anti-PD-1, et cette thérapie combinée peut potentiellement être curative pour un sous-ensemble de patients qui subissent une récidive », a déclaré Huang. « Notre étude met en valeur l'utilité des inhibiteurs de la DNMT pour activer la réponse immunitaire grâce au mimétisme viral », a déclaré Huang. « Cette thérapie combinée offre une option scientifiquement validée et immédiatement accessible qui pourrait améliorer considérablement la survie des patients atteints de R/R NKTL », a-t-il ajouté.
Cette découverte est cohérente avec des études antérieures sur d'autres types de cancer, suggérant que la réponse par mimétisme viral présente une stratégie prometteuse pour améliorer l'efficacité de l'immunothérapie administrée aux tumeurs, a noté Tan.
Limites de l'étude : Une limite de cette étude est sa nature rétrospective et la petite taille de son échantillon, qui peuvent introduire un biais de sélection, limitant l'applicabilité des résultats de cette étude à une population plus large. Une autre limitation est la rareté du NKTL et la conception rétrospective limitant la capacité des chercheurs à obtenir suffisamment de tissu tumoral pour un profilage et une analyse complets. De plus, bien que le modèle préclinique utilisé dans l'étude ait démontré que la résistance acquise au traitement anti-PD-1 était associée aux caractéristiques typiques des tumeurs « froides », les caractéristiques exactes du microenvironnement tumoral chez les patients NKTL n'ont pas été étudiées dans cette étude.
