Une thérapie expérimentale s’est révélée prometteuse comme traitement d’un type de cancer colorectal à propagation agressive dans des modèles précliniques, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine.
Le cancer colorectal mésenchymateux (mCRC) représente environ un tiers de tous les cancers colorectaux. Les thérapies immunitaires ciblées ne sont pas efficaces contre cette forme de cancer car l’environnement à l’intérieur de la tumeur maintient à distance les cellules immunitaires qui tueraient les cellules tumorales. Mais une équipe dirigée par le Dr Maria Diaz-Meco et le Dr Jorge Moscat, qui sont tous deux professeurs Homer T. Hirst III d’oncologie en pathologie à Weill Cornell Medicine, a montré dans une étude publiée le 15 décembre dans Cancer Cell, que l’accumulation d’une molécule appelée hyaluronane est une étape critique dans la formation de tumeurs mCRC. Ils ont également démontré qu’une thérapie expérimentale ciblant l’hyaluronane réduit les tumeurs de type mCRC chez la souris.
Nous avons dévoilé l’un des mécanismes critiques à l’origine de ce type agressif de cancer colorectal, et nous proposons une thérapie potentielle pour les patients qui ont actuellement peu d’options. »
Dr Maria Diaz-Meco, vice-présidente de la pathobiologie cellulaire et du cancer au Département de pathologie et de médecine de laboratoire et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center à Weill Cornell Medicine
« Notre découverte a également des implications importantes pour la prévention de ce type de cancer colorectal », a déclaré le Dr Diaz-Meco, qui est également membre du Meyer Cancer Center.
Une étude précédente menée par l’équipe a montré que les patients présentant des niveaux réduits de deux enzymes appelées PKCz et PKCi sont plus susceptibles de développer des tumeurs mCRC et d’avoir de moins bons pronostics. Lorsque les gènes codant pour ces enzymes sont désactivés chez la souris, les animaux développent des tumeurs de type mCRC.
« Ces deux enzymes sont les gardiens », a déclaré le Dr Moscat. « Quand ils sont perdus, cela déclenche immédiatement la formation de tumeurs. »
En utilisant le modèle animal et l’analyse unicellulaire de leurs tumeurs, l’équipe, y compris les co-premiers auteurs, le Dr Anxo Martinez-Ordoñez, un associé postdoctoral en pathologie et médecine de laboratoire et le Dr Angeles Duran, professeur adjoint de recherche en pathologie et médecine de laboratoire, a montré que l’une des premières étapes du processus est l’accumulation de hyaluronane, qui commence avant la formation des tumeurs. L’acide hyaluronique attire les cellules du tissu conjonctif appelées fibroblastes. Ces cellules encouragent le développement du type de cellules tumorales le plus agressif et bloquent la capacité du système immunitaire à tuer les cellules tumorales, a déclaré le Dr Moscat.
Mais traiter des souris atteintes de tumeurs de type mCRC avec une thérapie expérimentale appelée hyaluronidase, qui décompose l’hyaluronane, a réduit les tumeurs et a permis aux cellules immunitaires d’attaquer les cellules tumorales. La combinaison des anticorps anti-PD-L1 et anti-CTLA-4 des immunothérapies ciblées avec la hyaluronidase a pratiquement éradiqué les tumeurs du CCRm qui s’étaient propagées au foie chez les animaux. Le Dr Diaz-Meco a expliqué que c’est particulièrement excitant parce que les métastases hépatiques sont courantes chez les patients atteints de mCRC et difficiles à traiter.
« L’hyaluronidase rend les tumeurs sensibles à l’immunothérapie », a déclaré le Dr Diaz-Meco.
L’équipe a également identifié des biomarqueurs qui pourraient aider à identifier les patients atteints de mCRC qui bénéficieraient d’un traitement par hyaluronidase. Ils travaillent actuellement avec des partenaires cliniques pour lancer un essai clinique. Un essai clinique de l’hyaluronidase comme traitement du cancer du pancréas a démontré que le médicament est sûr et a des effets secondaires gérables. Mais la thérapie n’était pas efficace contre le cancer du pancréas. Le Dr Diaz-Meco a déclaré anticiper une meilleure réponse chez les patients atteints de mCRC car, contrairement au cancer du pancréas, ces tumeurs possèdent des cellules immunitaires qui, bien qu’exclues du noyau de la tumeur, sont présentes à sa périphérie et prêtes à être activées. De plus, la dose qu’ils prévoient de tester chez les patients atteints de mCRC est équivalente à la quantité utilisée dans les études précliniques. Le Dr Moscat a expliqué que les études précliniques sur le cancer du pancréas utilisaient des doses beaucoup plus élevées du médicament, ce qui n’était pas réalisable pour l’essai sur l’homme.
L’équipe cherche également des moyens d’empêcher l’apparition ou la propagation du mCRC. Ils espèrent savoir comment les enzymes gardiennes sont perdues avant l’apparition du cancer et s’ils peuvent trouver des traitements qui bloquent la production d’acide hyaluronique pour prévenir le cancer ou sa propagation. Ces traitements peuvent être particulièrement bénéfiques pour les patients à haut risque de cancer colorectal, tels que ceux atteints de colite ulcéreuse ou de maladie intestinale inflammatoire.
« Si vous pouvez bloquer le processus en supprimant l’hyaluronane, vous pouvez empêcher la formation de tumeurs ou sa propagation au foie, ce qui facilite le traitement », a déclaré le Dr Moscat.
