Gustavo Aguirre et William Beltran, ophtalmologistes vétérinaires et spécialistes de la vision à l’École de médecine vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie, ont étudié un large éventail de troubles de la cécité rétinienne. Mais celle causée par des mutations du gène NPHP5, conduisant à une forme d’amaurose congénitale de Leber (LCA), est l’une des plus sévères.
Les enfants atteints de ce trouble ne sont pas visuels. Ils ont un regard errant et recherché sur leurs visages et sont généralement diagnostiqués à un jeune âge. «
Gustavo Aguirre, ophtalmologiste vétérinaire et spécialiste de la vision, École de médecine vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie
Une maladie presque identique survient naturellement chez les chiens. Dans un nouvel article du journal Thérapie moléculaire, Aguirre, Beltran et ses collègues de Penn et d’autres institutions ont démontré qu’une thérapie génique canine peut restaurer à la fois la structure et la fonction normales des cellules photoréceptrices du cône de la rétine, qui, chez les patients atteints d’ACV, ne se développent pas normalement. La délivrance d’une copie normale de la version canine ou humaine du gène NPHP5 a restauré la vision chez les chiens traités.
«Ce qui est étonnant, c’est que vous pouvez prendre cette maladie dans laquelle les cellules coniques ne se sont pas complètement formées, et la thérapie rétablit leur fonction – elles n’avaient aucune fonction auparavant – et récupère leur structure», dit Aguirre.
« Cette plasticité est incroyable et nous donne beaucoup d’espoir », déclare Beltran.
L’ACV comprend un large éventail de troubles de la vision héréditaires caractérisés par la cécité qui frappent la petite enfance. La forme d’ACV associée aux mutations NPHP5 est rare, touchant environ 5 000 personnes dans le monde. Connue sous le nom de ciliopathie, elle affecte les cils des cellules de la rétine. Les cellules ciliaires sont des structures antennaires sur des cellules photoréceptrices qui traduisent l’énergie de la lumière en signaux visuels.
Dans la maladie NPHP5, les cellules photoréceptrices en bâtonnets – responsables de la vision en basse lumière – dégénèrent et meurent progressivement au début de la maladie. Pourtant, les photorécepteurs coniques, qui permettent la vision des couleurs et, dans la rétine centrale, la perception de détails fins, bien que structurellement anormaux, survivent, bien que sans fonction.
Aguirre et Beltran, en collaboration avec des collègues et co-auteurs sur les travaux actuels, Artur Cideciyan et Samuel Jacobson de la Penn’s Perelman School of Medicine, ont trouvé le succès avec les approches de thérapie génique pour traiter une variété de troubles de la vision héréditaires. Souvent, ils ont cherché à traiter tôt au cours d’une maladie rétinienne, avant que les cellules photoréceptrices ne soient mortes ou entièrement dégénérées. Mais le fait que les cellules coniques persistent dans cette forme d’ACV a conduit les chercheurs à se demander si une thérapie ciblant les cônes ne pouvait pas simplement arrêter mais inverser le cours de la maladie.
En testant cette approche, l’équipe a administré des injections rétiniennes de vecteurs viraux adéno-associés, une plate-forme pour transporter la version normale du gène NPHP5, dans un œil de chacun des neuf chiens âgés de cinq semaines atteints du trouble de la vision. Connue sous le nom de thérapie d’augmentation génique, l’injection est utilisée pour fournir un gène sain dans les troubles où la mutation causale conduit à une protéine défectueuse ou absente.
Pour déterminer l’efficacité du traitement, les chercheurs ont utilisé une technique appelée électrorétinographie, qui mesure la réponse électrique des cellules photoréceptrices à un stimulus lumineux, ainsi que la tomographie par cohérence optique, qui permet l’imagerie non invasive de fines coupes transversales de la rétine. Les deux méthodes d’évaluation de la thérapie expérimentale ont donné des résultats encourageants. Dans les yeux traités des chiens, le segment externe des cônes a régressé.
De plus, lorsque les chiens traités avaient environ six mois, leur vision a été testée à l’aide d’un parcours d’évitement d’obstacles. Lorsque leur œil traité avait les yeux bandés, ils avaient du mal à naviguer; cependant, lorsque cet œil a été découvert, leur capacité à éviter les obstacles s’est considérablement améliorée.
«Ce qui est si attrayant et si excitant ici, c’est que nous ne nous contentons pas d’arrêter un processus pathologique, nous rétablissons en fait une cellule photoréceptrice anormale pour qu’elle devienne normale et qu’elle fonctionne», déclare Beltran. « Cette maladie chez les chiens est très proche de la maladie chez les humains, en termes assez spécifiques, donc il y a beaucoup de soutien pour l’idée qu’une approche de traitement similaire pourrait également aider les enfants. »
Des études en cours suggèrent que le traitement peut être efficace même lorsqu’il est administré à des stades ultérieurs de la maladie. Avec un soutien supplémentaire, les chercheurs espèrent faire avancer la recherche sur la voie d’un essai clinique chez l’homme.
La source:
Université de Pennsylvanie
Référence du journal:
Aguirre, GD, et coll. (2021) La thérapie génique réforme la structure des photorécepteurs et rétablit la vision dans l’amaurose congénitale de Leber associée à NPHP5. Thérapie moléculaire. doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.03.021.