Dans une étude récente publiée dans Médecine naturelleles chercheurs ont mené l’essai de phase 1 sur un traitement sénolytique administré par voie orale comprenant de la quercétine (Q) et du dasatinib (D) pour les patients symptomatiques et à un stade précoce de la maladie d’Alzheimer (MA).
La sénescence cellulaire, une caractéristique du vieillissement, contribue à la pathogenèse de la MA par le biais de réponses au stress telles que le dysfonctionnement mitochondrial, les dommages à l’acide désoxyribonucléique (ADN) et le stress protéotoxique. Malgré le développement d’agents modificateurs de la maladie, ces thérapies ont des résultats cliniques limités, soulignant la nécessité de nouvelles cibles médicamenteuses.
À propos de l’étude
Dans le traitement sénolytique actuel destiné à moduler la progression de la MA (SToMP-AD), les chercheurs ont étudié la pénétrance du système nerveux central (SNC), la faisabilité, l’efficacité et la sécurité du traitement sénolytique pour les patients atteints de MA.
Le modèle murin transgénique rTg(tauP301L)4510 de la pathogenèse de la protéine tau a été utilisé pour évaluer la pénétrance D (100 mg) et Q (1 000 mg) dans le système nerveux central ainsi que des résultats secondaires tels que la faisabilité et la sécurité, l’engagement de la cible du composé sénolytique, et altérations du liquide céphalo-rachidien (LCR) et des marqueurs sérologiques de la cognition, de la MA, de la cognition, de l’état fonctionnel et de la neuroimagerie.
Les chercheurs ont inclus cinq personnes âgées de 65 ans et plus atteintes d’une maladie d’Alzheimer symptomatique à un stade précoce dans un essai pilote monocentrique évaluant un régime de 12 semaines avec un traitement sénolytique intermittent. L’étude comprenait 11 visites au cours desquelles les candidats ont subi un examen physique, y compris un prélèvement sanguin, une évaluation des mesures anthropomorphiques, des signes vitaux, une évaluation neurologique et physique, des examens de co-médicaments, des antécédents médicaux et des évaluations cognitives. [Montreal Cognitive Assessment (MoCA), electrocardiogram (ECG), and clinical dementia rating (CDR)].
Après confirmation de l’éligibilité, deux évaluations de base ont été effectuées. La visite initiale comprenait un prélèvement sanguin et des ponctions lombaires, tandis que la visite suivante comprenait des évaluations de l’état fonctionnel, de la cognition et une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau.
Le protocole de l’étude comprenait la confirmation des résultats négatifs de la réaction en chaîne par polymérase-transcription inverse (RT-PCR) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) dans les trois jours suivant l’administration du médicament, avec un dépistage de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). menées tout au long de la période d’étude.
Le premier médicament a été administré dans les dix jours suivant les évaluations de base finales. Les médicaments ont été administrés en six cycles répétitifs de 14 jours. Chaque cycle commençait par deux jours d’administration du médicament et un intervalle de 13 à 15 jours. Les procédures effectuées lors de la deuxième visite de référence ont été répétées trois à 10 jours après l’administration finale du médicament.
La maladie d’Alzheimer a été diagnostiquée à l’aide des critères et des scores CDR du National Institute on Aging-Alzheimer’s Association (NIA-AA). Les concentrations de D et Q ont été quantifiées par chromatographie liquide haute performance (HPLC) et spectrométrie de masse en tandem (MS). Les biomarqueurs ADRD tels que l’amyloïde-bêta (Aβ)-40, 42, la protéine tau phosphorylée et totale et la lumière des neurofilaments (NFL) ont été mesurés dans le liquide céphalo-rachidien.
Résultats
Initialement, 21 personnes ont été examinées par téléphone, dont huit n’étaient pas éligibles. Les 13 autres ont subi un dépistage physique, parmi lesquels sept ne satisfaisaient pas aux critères d’inclusion, et une personne s’est retirée. En conséquence, la population étudiée comprenait cinq individus, dont l’âge médian était de 76 ans ; 40 % étaient des femmes, 80 % étaient des Blancs d’origine non hispanique et 20 % étaient hispaniques. Les participants ont été traités entre le 6 mars 2020 et le 19 avril 2021.
Les individus ont montré une augmentation des taux de Q et D dans le sérum et le liquide céphalo-rachidien, avec des taux de D détectés chez quatre individus (80 %) et Q non détectés. Le traitement sénolytique a été bien toléré, sans arrêt précoce. Les critères d’évaluation secondaires cognitifs et de neuroimagerie ne différaient pas de manière significative entre le début et la fin du traitement, ce qui conforte un profil de sécurité favorable.
Les niveaux d’interleukine-6 (IL-6) et de protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) dans le liquide céphalo-rachidien ont augmenté avec une tendance à la baisse des chimiokines et des cytokines associées à la sénescence et une tendance vers des niveaux plus élevés d’Aβ42. Le médicament D a pénétré dans le système nerveux central, avec des résultats favorables à la tolérance, à la sécurité et à la faisabilité pour les patients atteints de MA.
Des traitements bihebdomadaires ont réduit l’accumulation d’enchevêtrements neurofibrillaires corticaux de 35 %, ce qui était en corrélation avec une diminution de l’atrophie du cortex cérébral et la restauration d’un flux sanguin aberrant dans le cerveau. Après le traitement, le médicament D était détectable dans le sérum de tous les participants et se situait entre 13 et 74 nanogrammes par ml. Dans le liquide céphalo-rachidien, les niveaux de médicament D après traitement étaient légèrement supérieurs à la limite de quantification de 0,2 nanogrammes par ml chez quatre participants, avec des niveaux indétectables parmi les échantillons du cinquième individu.
Après le traitement, le médicament D était indétectable dans le liquide céphalo-rachidien et le sérum, à l’exception d’un échantillon de sérum (1,9 nanogrammes par ml). Au départ, dans le sérum, trois individus présentaient des taux de Q indétectables, tandis que les deux autres présentaient des concentrations de Q comprises entre 1,1 et 1,7 ng/mL. Après le traitement, le médicament Q a pu être détecté dans les sérums de tous les participants, entre 3,3 et 26 ng/mL. Dans le liquide céphalo-rachidien, Q était indétectable avant ou après le traitement chez tous les individus.
Les niveaux sérologiques d’IL-10, 17, 21, 23, 31, du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), de la protéine inflammatoire des macrophages (MIP) -1α, β et de la protéine chimioattractive des monocytes 2 (MCP-2) ont diminué, tandis que la chitinase-3 Les taux de protéine 1 (CHI3L1 ou YKL40) étaient élevés après le traitement. Dans le liquide céphalorachidien, les niveaux de chimiokine régulée par le thymus et l’activation (TARC), le chimioattractant des lymphocytes T alpha inductibles par l’interféron (I-TAC), les niveaux d’éotaxine-1, 2 et de MIP-1α ont été réduits, tandis que les niveaux d’IL-6 ont été réduits. élevé. Six événements indésirables ont été signalés, dont aucun n’était grave, et tous ont été résolus en 16 jours.
Conclusion
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont fourni les résultats du premier essai ouvert de phase 1 de validation de principe du traitement sénolytique pour les personnes atteintes de MA et ont indiqué le potentiel d’altérations associées au traitement dans la pathologie de la MA et les marqueurs de sénescence cellulaire.
