Un nouveau type d'immunothérapie qui cible les cancers de sang agressifs montre des résultats prometteurs aux côtés des effets secondaires gérables, selon les résultats d'un essai clinique international de phase 1/2 dirigée par des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis.
L'essai clinique a évalué l'innocuité et l'efficacité d'une immunothérapie innovante des cellules CAR-T qui est spécifiquement conçue pour attaquer les cellules T cancéreuses. Les participants à l'essai avaient été diagnostiqués avec des cancers rares – la leucémie lymphoblastique aiguë des cellules T ou le lymphome lymphoblastique aux cellules T – et avaient manqué d'options de traitement après un traitement standard qui s'est avéré inefficace pour eux. Avec la nouvelle immunothérapie, la plupart des patients de l'étude qui ont reçu la dose complète de cellules ont obtenu une rémission complète de leur cancer.
Les résultats de l'essai ont été publiés le 30 mai dans la revue Sang.
« Pour les patients avec ces cancers rares et agressifs, qui n'ont pas d'autres options, cela a le potentiel de devenir une avancée transformatrice dans le domaine », a déclaré l'auteur principal John F. Dipepersio, MD, PhD, The Virginia E. & Sam J. Golman Professeur de médecine à Washu Medicine, qui a d'abord développé la thérapie dans son laboratoire chez Washu Medicine. « L'essai a démontré une forte probabilité de réponse à la thérapie et même à la rémission. Ce traitement des cellules CAR-T est prometteur de devenir une thérapie` `pont-transplantation '' pour les patients qui autrement ne seraient pas éligibles à la transplantation de cellules souches, qui est le seul traitement potentiellement curatif pour ces cancers de sang. »
Des études plus importantes avec plus de patients et un suivi plus long sont nécessaires avant que les chercheurs puissent déterminer si cette nouvelle thérapie pourrait être curative par elle-même.
L'essai actuel comprenait 28 patients adultes et adolescents atteints de leucémie lymphoblastique aiguë et de lymphome lymphoblastique aux lymphobases T qui est revenu après plusieurs lignes de thérapie ou qui n'a jamais répondu au traitement. Environ 1 000 personnes sont diagnostiquées avec ces cancers chaque année aux États-Unis si le cancer ne répond pas au traitement ou aux rendements après le traitement initial, les patients ne survivent que six mois, en moyenne et moins de 7% vivent toujours à cinq ans.
La thérapie, appelée Wu-Cart-007, a été développée par Wugen, une société de startup de biotechnologie Washu fondée par Dipepersio et d'autres enquêteurs Washu Medicine, dont Matthew Cooper, PhD, qui a cofondé la société lorsqu'il faisait partie de la faculté de médecine de Washu et est désormais le directeur scientifique de Wugen. L'essai clinique a été mené en Australie, en Europe et plusieurs sites à travers les États-Unis pour le site de St. Louis, l'essai a été mené au Siteman Cancer Center, basé à l'hôpital Barnes-Jewish et à Washu Medicine.
La conception de l'essai comprenait une phase d'escalade de dose, qui a déterminé la dose recommandée de cellules thérapeutiques que les patients recevraient pour la deuxième phase de l'essai. L'escalade de dose aide à déterminer la plus grande dose de cellules CAR-T que les patients peuvent recevoir et ont toujours des effets secondaires gérables. Treize patients ont reçu la dose complète de 900 millions de cellules CAR-T après avoir subi une procédure pour éliminer les propres cellules immunitaires des patients. Cette procédure – appelée lymphodeplétion – réduit les cellules immunitaires, faisant de la place pour les nouvelles cellules T thérapeutiques pour s'établir et se développer en nombre. Deux de ces patients sont morts de leurs complications de cancer ou de traitement, comme l'infection, pendant la période d'étude.
Sur 11 patients qui pouvaient être évalués après le traitement, le taux de réponse global était de 91%, ce qui signifie que 10 patients n'ont montré aucun signe de cancer après le traitement ou leur charge de cellules cancéreuses a été considérablement réduite. Huit des 11 patients (72,7%) ont obtenu une rémission complète. Lors de la réduction des données de l'étude, six qui ont subi une greffe restent en rémission, sans preuve de maladie, six à 12 mois plus tard.
Ces taux de réponse et de rémission – allant de 70% à 90% des patients – sont beaucoup plus élevés que ce à quoi nous nous attendons de la norme de soins pour ce type de cancer, ce qui conduit généralement à une rémission chez seulement 20% à 40% des patients. Ces réponses sont remarquables car les patients de cet essai avaient manqué d'options. Ils ont fait revenir des cancers très agressifs après plusieurs lignes de thérapie, dont plusieurs qui ont rechuté après une greffe de cellules souches antérieure. «
Armin Ghobadi, MD, Auteur premier et correspondant, Professeur de médecine et directeur clinique du Center for Gene and Cellular Immunotherapy at Washu Medicine
La plupart des patients (88,5%) ont subi un syndrome de libération de cytokines comme effet secondaire de l'immunothérapie, et ces cas étaient principalement légers ou modérés. Le syndrome de libération des cytokines est un effet secondaire commun de la thérapie par cellules CAR-T qui se produit lorsque un grand nombre de cellules immunitaires libèrent des produits chimiques qui provoquent une réponse inflammatoire du corps. Environ 19% des patients ont subi un syndrome de libération de cytokines plus sévère. Un petit nombre de patients ont connu des effets secondaires plus rares, tels que le syndrome de la neurotoxicité et la maladie de greffe de bas grade contre l'hôte. Les événements indésirables ont été gérés avec des thérapies supplémentaires.
Thérapie cellulaire standard
L'immunothérapie évaluée dans l'essai est considérée comme une thérapie des cellules CAR-T « universelle » car – exploitation de la technologie d'édition du gène CRISPR – elle peut être produite à partir de cellules données par n'importe quel individu en bonne santé et utilisée pour traiter tout patient atteint d'un cancer des cellules T. En revanche, les thérapies cellulaires CAR-T approuvées sont adaptées des cellules immunitaires du patient. Les cellules doivent être collectées auprès du patient et expédiées dans une usine de fabrication pour être fabriquée puis expédiée, un processus qui prend généralement de trois à six semaines. En revanche, les thérapies universelles des cellules CAR-T peuvent être fabriquées à l'avance, stockées congelées et facilement disponibles « standard », réduisant considérablement le temps d'attente avant que le traitement ne puisse commencer.
En utilisant des outils d'édition de gènes CRISPR, le processus de production supprime le récepteur des cellules T des cellules donneuses, réduisant considérablement le risque de maladie du greffon contre l'hôte, dans laquelle les cellules T donneurs attaquent les tissus sains. La suppression d'un autre antigène clé empêche également les cellules CAR-T de s'attaquer. Les types de cancers rares dans cette étude ont présenté un défi unique: les cellules thérapeutiques et les cellules cancéreuses sont toutes deux des cellules T, donc des étapes doivent être prises pour empêcher les cellules T thérapeutiques de se confondent mutuellement avec le cancer et provoquer un fratricide de cellules CAR-T. Toutes les autres thérapies des cellules CAR-T approuvées ciblent les cancers des cellules B, qui n'ont pas cette complication d'auto-ciblage des cellules T. Après avoir utilisé l'édition du gène CRISPR pour modifier les cellules CAR-T pour prévenir ces effets secondaires nocifs, les cellules sont en outre conçues pour cibler une protéine appelée CD7 à la surface des cellules T cancéreuses pour ensuite détruire le cancer.
« Un plus grand essai clinique international de cette thérapie est déjà en cours », a déclaré Dipepersio. « Nous devons d'abord terminer cet essai plus grand, mais nous espérons que cette thérapie universelle des cellules CAR-T pourra devenir un traitement approuvé pour les patients atteints de cancers mortels des lymphocytes T. »
Ghobadi A, Aldoss I, Maude SL, Bhojwani D, Wayne AS, Bajel A, Dholaria B, Faramand R, Mattison RJ, Rijneveld A, Zwaan CM, Calkoen F, Baruchel A, Boissel N, Rettig M, Wood B, Jacobs K, Christ S, Irrons H, Capoccia B, Mydern J, Wu T, Del Rosario M, Hamil A, Bakkacha O, Muth J, Ramsey B, McNulty E, Baughman J, Cooper ML, Davidson-Moncada J, Dipepersio JF. Essai de phase 1/2 sur le WU-CART-007 allogénique anti-CD7 chez les patients atteints de tumeurs malignes des cellules T en rechute / réfractaires. Sang. 30 mai 2025.
Ghobadi a fourni des conseils à Wugen. Les fondateurs de Wugen incluent des membres des médecins de l'Université de Washington qui sont des collègues du Ghobadi. Plusieurs co-auteurs sont des employés de Wugen et certains détiennent des actions de l'entreprise. Dipepersio est cofondatrice de Wugen et détient la propriété des actions dans l'entreprise.
Ce procès a été financé par Wugen; et par le National Cancer Institute (NCI) des National Institutes of Health (NIH), par le biais d'un prix NCI enquêteur enquêteur, le numéro de subvention R35CA210084; une spore de leucémie NCI, numéro de subvention P50CA171963; et un prix du NCI Research Specialist, Numéro de subvention R50CA211466.
