Des milliers d'espèces bactériennes et autres espèces microbiennes vivent dans l'intestin humain, soutenant une digestion saine, l'immunité, le métabolisme et d'autres fonctions. Précisément comment ces microbes sont protégés contre les attaques immunitaires n'ont pas été clairs, mais maintenant une étude dirigée par les chercheurs de médecine de Weill Cornell a constaté que cette « tolérance » immunitaire aux microbes intestinales dépend d'une ancienne protéine de détection bactérienne appelée Sting – normalement considérée comme un déclencheur de l'inflammation. Le résultat surprenant pourrait conduire à de nouveaux traitements pour les maladies inflammatoires de l'intestin et d'autres conditions impliquant une inflammation intestinale.
Dans leur étude, rapportée le 16 juin en immunité, les chercheurs se sont concentrés sur les cellules lymphoïdes innées du groupe 3 (ILC3), les cellules immunitaires qui habitent dans la muqueuse de l'intestin. Leurs recherches antérieures ont révélé le rôle essentiel des ILC3S dans la prévention des attaques immunitaires contre les bactéries intestinales. Dans la nouvelle étude, ils ont montré que cette fonction cruciale dans les ILC3 dépend de la piqûre – telle que la signalisation modérée de la piqûre induit une tolérance immunitaire, tandis que des niveaux plus élevés de signalisation Sting provoquent la mort des ILC3 et la perte de tolérance.
« Sting se révèle avoir un rôle unique et inattendu dans ces cellules immunitaires résidentes intestinales, et nous pensons que cela pourrait être une cible pour les thérapies futures pour l'inflammation intestinale», a déclaré l'auteur principal de l'étude, le Dr Gregory Sonnenberg, le professeur de médecine de la famille Henry R. Erle, MD-Roberts, responsable de la recherche fondamentale dans la division de gastroentérologie et d'hépatologie et membre du Jill Roberts Institute for Research in inflammatoire intestinal à Weill Cornell Medicine.
Les cellules lymphoïdes innées fonctionnent souvent comme des «premiers intervenants» dans des surfaces muqueuses telles que les voies respiratoires et l'intestin. Le laboratoire du Dr Sonnenberg a découvert les cellules présentant des antigènes Rorgt +, qui comprennent un sous-ensemble d'ILC3, et en 2022, ils ont également découvert que ce sous-ensemble distinct d'ILC3 peut induire une tolérance immunitaire à des microbes intestinaux spécifiques en présentant des morceaux des microbes à des cellules T immunitaires appelées cellules de trèf. Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont cherché à identifier comment ces ILC3 détectent en premier lieu les bactéries intestinales.
Bien que les cellules immunitaires en général soient connues pour détecter les bactéries en utilisant une variété de protéines de capteurs spécifiques aux bactéries, l'équipe a constaté que, chez la souris, les bactéries inductives inductives de tolérance sensation des bactéries par Sting. En termes évolutifs, Sting est l'un des capteurs microbiens les plus anciens connus de la biologie et se trouve chez la plupart des animaux. La signalisation Sting peut être activée directement et indirectement par des déclencheurs, y compris les molécules produites par les bactéries.
Bien que la signalisation de la piqûre dans la plupart des cellules immunitaires soit pro-inflammatoire, les chercheurs ont découvert que la signalisation Sting liée aux bactéries dans ces ILC3 intestinales provoque la migration des cellules immunitaires vers les ganglions lymphatiques à proximité pour leurs apprentissage anti-inflammatoires et inducteurs de tolérance avec des cellules Treg. Ils ont également observé que lorsque le capteur de piqûre est supprimé des ILC3, les souris deviennent beaucoup plus susceptibles de l'inflammation causée par les bactéries intestinales.
À leur grande surprise, les scientifiques ont constaté qu'un niveau élevé de signalisation Sting, entraîné par un environnement intestinal généralement inflammatoire, inverse également la tolérance immunitaire – en tuant les ILC3. En collaboration avec le Roberts Institute for Research in IBD Live Cell Bank, les chercheurs ont trouvé des preuves de cette signalisation hyperactive et de l'épuisement de l'ILC3, dans le tissu intestinal de patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin.
« Les fonctions clés de la piqûre dans l'intestin ont été controversées – certaines études ont révélé qu'elle est protectrice contre l'inflammation, tandis que d'autres ont découvert qu'il est pro-inflammatoire», a déclaré l'étude en premier et auteur de co-corresponding, le Dr Wenqing Zhou, instructeur de microbiologie et d'immunologie en médecine dans le laboratoire de Sonnenberg. »Nos résultats suggèrent une solution à ce puzzle. «
L'étude aide ainsi les scientifiques à comprendre comment les mammifères se sont adaptés à leurs invités bactériens intestinaux. Aux drs. Sonnenberg et Zhou, les résultats suggèrent également que la modulation de la signalisation de la piqûre pour le mettre dans une plage induisant la tolérance, et même le remplacement des ILC3 perdues, pourrait être de puissantes stratégies thérapeutiques contre l'inflammation intestinale.
