Dans une étude récente publiée dans la revue Rapports scientifiquesles chercheurs ont effectué une analyse de randomisation mendélienne (MR) pour évaluer l’association causale entre la maladie des calculs biliaires (GSD) et la maladie coronarienne (CHD) ou le risque d’infarctus aigu du myocarde (IAM).
Étude : Effet causal de la maladie biliaire sur le risque de maladie coronarienne ou d’infarctus aigu du myocarde : une étude de randomisation mendélienne. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock.com
La GSD, une affection courante du système digestif, a été associée à la maladie coronarienne et à l’AMI, un type de maladie coronarienne caractérisée par une nécrose irréversible des myocytes cardiaques due à une ischémie brutale.
Le lien entre GSD, CHD et AMI est inconnu ; cependant, quelques études indiquent qu’un métabolisme anormal du cholestérol contribue à l’athérosclérose. Bien qu’il existe des preuves d’une corrélation positive, le mécanisme de l’association reste inconnu en raison du nombre limité d’études.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné si la maladie biliaire était liée de manière causale à une maladie coronarienne ou à un IAM et ont recherché des locus génétiques déterminant la causalité.
Les données provenant d’études d’association pangénomiques (GWAS) accessibles au public ont été évaluées au niveau résumé. Les données GSD regroupées ont été recueillies auprès de la Biobanque japonaise (461 431 contrôles et 26 122 cas parmi les individus d’Asie de l’Est) et de la FinnGen Biobank (301 383 contrôles et 32 894 cas d’ascendance européenne).
Les données du CARDIoGRAMplusC4D (43 676 patients AMI et 128 199 cas témoins) et du groupe de travail sur les maladies coronariennes du UK Biobank (UKBB) CardioMetabolic Consortium (123 504 témoins et 60 801 cas) ont été combinées.
De plus, des données sur les variables de risque d’IAM au niveau récapitulatif ont été recueillies à partir de la base de données IEU OpenGWAS. Les codes de la Classification internationale des maladies, dixième révision (ICD-10) ont été utilisés pour diagnostiquer les GSD et les CHD.
Le diagnostic d’IAM reposait sur la présence d’une gêne thoracique persistante, l’évolution des signaux d’ischémie sur l’électrocardiogramme (ECG) et une expression élevée de biomarqueurs associés à l’infarctus. Le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), l’hypertension et le tabagisme étaient les variables de risque établies pour l’étude de l’IAM.
Les chercheurs ont extrait les variantes de variables instrumentales (IV) liées de manière significative à la maladie des calculs biliaires et ont supprimé celles liées à l’AMI ou à la CHD de leurs bases de données GWAS respectives. Par la suite, un déséquilibre de liaison (LD) a été appliqué pour éliminer les variables instrumentales non qualifiées (seuils : taille de fenêtre de 10 000 Ko et r2 de 0,001) pour garantir que tous les IV satisfont à l’hypothèse d’indépendance. Le projet 1000 Génomes a trouvé le r2 seuil pour les populations européennes.
Les chercheurs ont supprimé tous les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) palindromiques et en double ainsi que ceux contenant des informations incomplètes tout au long de l’étude. De plus, les SNP appartenant à des paramètres liés au GSD, à l’AMI ou au CHD (par exemple, le cholestérol total, l’indice de masse corporelle et le diabète sucré) ont été exclus.
Les analyses suivantes ont été effectuées : MR-Egger, pondération de la variance inverse (IVW), maximum de vraisemblance et médiane pondérée. MR Pleiotropy RESidual Sum and Outlier (MR-PRESSO) a été utilisé pour corriger les valeurs aberrantes dans le modèle de régression linéaire pondéré IV en tant que traitement correctif de l’hétérogénéité IV. En outre, des études de type « leave-one-out » et de colocalisation ont été réalisées.
Résultats
Après avoir éliminé les facteurs confondants et les valeurs aberrantes, l’analyse a inclus 64 SNP pour explorer l’influence causale de la maladie biliaire sur le risque d’infarctus aigu du myocarde. Les quatre techniques de randomisation mendélienne ont révélé une causalité significativement négative, tout comme les analyses MR-PRESSO.
La même stratégie a été utilisée pour évaluer le lien de causalité entre les calculs biliaires et le risque de maladie coronarienne, avec 65 SNP. Les résultats de l’analyse mendélienne de randomisation ont montré que les calculs biliaires pourraient avoir une influence légèrement négative sur le risque de coronaropathie ; cependant, cette association causale n’était pas statistiquement significative.
Les analyses de sensibilité ont indiqué que les principaux résultats étaient robustes. Les résultats de l’examen IRM ont indiqué que les patients GSD ont un risque d’IAM considérablement plus faible, mais pas de risque de maladie coronarienne.
Une analyse IRM inverse a également été entreprise pour exclure la possibilité qu’une causalité inverse influence l’impact négatif de la maladie biliaire sur le risque d’infarctus aigu du myocarde. L’enquête a inclus 54 polymorphismes mononucléotidiques pour l’IAM et 74 polymorphismes mononucléotidiques pour les maladies coronariennes comme exposition à l’étude et maladie biliaire comme résultat de l’étude, respectivement.
Cependant, ni les coronaropathies ni les AMI ne se sont révélés être une cause majeure de GSD, et chaque approche IRM a produit des résultats similaires.
Pour renforcer la généralisabilité des résultats, les chercheurs ont étudié si l’impact négatif des calculs biliaires sur le risque d’IAM se poursuivait dans les ethnies autres que les individus finlandais. Pour l’analyse IRM validée en externe, une autre base de données sur les calculs biliaires comprenait des individus d’Asie de l’Est (principalement japonais).
En étudiant l’influence causale de la maladie biliaire sur le risque d’infarctus aigu du myocarde, l’analyse IRM a révélé une association causale significative et négative. De même, aucun lien de causalité significatif entre les calculs biliaires et les maladies coronariennes n’a été détecté dans les nouvelles informations GWAS, ce qui est similaire aux résultats obtenus auprès des individus finlandais.
Les résultats identiques obtenus lors de la validation externe soutiennent les résultats de l’étude et impliquent qu’ils peuvent s’appliquer à une population plus large. Le LDL-C, le tabagisme ou l’hypertension n’ont pas influencé le lien entre le GSD et un risque plus faible d’IAM.
L’équipe a découvert que rs4245791 était le locus principal susceptible d’influencer l’effet causal négatif de la maladie biliaire sur l’IAM dans l’analyse de colocalisation, fournissant ainsi des preuves solides de l’explication étiologique de l’incidence plus faible de l’IAM chez les patients GSD. La protéine ABCG8, contrôlée par rs4245791, pourrait expliquer l’influence causale négative du GSD sur le risque d’IAM.
Conclusions
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont indiqué que la prédisposition génétique à la GSD a un impact causal protecteur sur l’IAM, ce qui implique que les patients GSD courent un risque réduit. De plus, rs4245791 et ses protéines régulées de liaison à la cassette ATP G5 et G8 (ABCG5/8) se sont révélées cruciales pour produire cet impact causal.
Les résultats offrent des informations importantes sur l’étiologie et la prévention de l’IAM chez les patients GSD. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour étudier les mécanismes sous-jacents au lien entre les calculs biliaires et l’IAM et les avantages thérapeutiques possibles du ciblage de ABCG5/8.
