Une classe de médicaments qui se sont révélés prometteurs dans le traitement des maladies allant du cancer du poumon au Covid-19 sont des inhibiteurs covalents ciblés (TCIS). Ces médicaments à petites molécules forment des liaisons covalentes avec leurs protéines cibles, leur permettant de se lier et d'inhiber l'activité avec une puissance exceptionnelle.
Une métrique majeure pour le TCIS est un taux d'efficacité d'inactivation qui mesure la rapidité avec laquelle ils se lient à une cible et l'inactiveront.
Cependant, un taux plus rapide ne vous mènera que jusqu'à présent, selon une nouvelle université de Buffalo Study.
Les chercheurs ont constaté qu'une augmentation du taux d'efficacité d'inactivation était liée à une plus grande puissance de médicament, mais seulement à un certain point. Finalement, comme le TCIS fonctionnait plus rapidement, leur puissance a atteint un plateau et que le temps de liaison n'était plus un bon indicateur pour savoir s'ils étaient un candidat de médicament prometteur.
Publié le 13 août dans le Journal of Medicinal Chemistry de l'American Chemical Society, le processus de conception TCI proposé de l'équipe met l'accent sur l'équilibrage – plutôt que la simple maximisation – le taux d'efficacité d'inactivation d'un composé parmi un ensemble d'autres paramètres.
Il s'agit d'un piège potentiel qui n'a pas été discuté et n'est pas aussi évident que vous le pensez. Si vous avez simplement suivi le taux d'efficacité d'inactivation, vous pourriez finir par sélectionner le mauvais composé. Nous voulons donner aux développeurs de médicaments un contrôle supplémentaire sur la façon de comprendre le meilleur complexe avant qu'ils ne s'éloignent de la route. «
David Heppner, PhD, auteur principal de l'étude, Jere Solo Professeur adjoint de chimie médicinale, UB College of Arts and Sciences
L'étude fait partie du travail en cours de l'équipe, soutenu par les National Institutes of Health, pour rationaliser le processus de découverte de médicaments coûteux et long.
« La découverte de médicaments est difficile. Prendre de bonnes décisions très tôt est vraiment importante », explique Heppner. « Parfois, cela nécessite de retourner à la planche à dessin, comme nous l'avons fait dans cette étude, pour générer un flux de travail efficace. »
La vitesse doit être équilibrée avec la sélectivité
La sagesse conventionnelle est que les médicaments doivent être fabriqués à partir de molécules qui sont très collantes lorsqu'elles se lient à leur cible. Cela augmente les chances que suffisamment de molécules se lient à suffisamment de cibles dans une cellule pour être efficaces.
TCIS augmente cela. Ils n'ont pas à être fabriqués à partir de molécules intrinsèquement collantes car la liaison covalente entre elle-même et sa cible fait du levage lourd.
Cette liaison est le résultat d'une réaction chimique entre des résidus spécifiques de la protéine cible et un groupe chimique réactif attaché à l'échafaudage du TCI, connu sous le nom de «ogive».
« L'ogive vous permet de fabriquer un TCI à partir d'une molécule qui a un profil contraignant faible », explique le premier auteur de l'étude, Tahereh Damghani, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Heppner. « Vous pouvez essentiellement développer un nouveau médicament qui autrement serait inefficace. »
L'équipe de Heppner a pris 14 molécules avancées et a testé leur capacité en tant que TCIS sur le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), une protéine qui aide les cellules à se développer et où une mutation peut faire croître les cellules et provoquer un cancer. Les TCIS se sont déjà révélés efficaces pour se lier et inhiber les EGFR mutés, ce qui en fait un bon terrain de test.
« Nous avons observé que TCIS est devenu plus rapide, leurs effets cellulaires sont devenus meilleurs, ce qui a du sens », explique Heppner. « Mais une fois qu'ils ont atteint une certaine vitesse, nous avons cessé de voir cela corrélé à de meilleurs effets cellulaires. C'est un gros problème parce que si vous avez beaucoup de TCIS très rapides avec à peu près la même puissance, vous ne savez pas lesquels hiérarchiser pour les nouveaux médicaments. »
Ils ont même inclus un métabolite problématique d'une molécule cliniquement approuvée parmi les 14 molécules. S'appuyer sur le taux d'efficacité d'inactivation à lui seul n'a pas pu l'identifier à partir du pack.
Ainsi, ils proposent un processus de conception en deux étapes qui met d'abord l'accent sur l'augmentation du taux d'efficacité d'inactivation, mais considère ensuite un ensemble plus large de paramètres, tels que la sélectivité cible; Cela mesure la façon dont un médicament se lie à sa cible prévue par opposition aux cibles involontaires.
« Nous mentionnons la sélectivité parce que nous avons directement mesuré cela, mais cela pourrait être l'un des nombreux paramètres différents », explique Heppner. « La chose cruciale est de comprendre que les taux d'efficacité d'inactivation cessent de fournir des informations précieuses et vous devez trouver un moyen supplémentaire de différencier les composés prometteurs des composés non prometteurs. »
Les autres auteurs incluent les doctorants Omobolanle Abiodun, Surbhi Chitnis et Kishan Patel et les étudiants de premier cycle Abigail Lantry, Kaly Lin et Emily Ouellette.
