Dans un récent Journal de la société chimique indienne étude, les chercheurs utilisent l’amarrage moléculaire pour cribler 12 phytocomposés et évaluer leur affinité de liaison avec les principales protéases et mutants du domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine de pointe (S) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Étude: Évaluation des performances de liaison des composés bioactifs contre la principale protéase et le domaine de liaison au récepteur de pointe du modèle mutant du SRAS-CoV-2 : étude de simulation d’amarrage, de propriétés ADMET et de dynamique moléculaire. Crédit d’image : Juan Gaertner/Shutterstock.com
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont dérivé 424 composés à partir d’un extrait de plantes de plusieurs plantes, y compris Zingiber officinale, Syzygiumaromaticum, Ocimum tenuiflorum, Citrus limon et Curcumine, dans le temps de rétention de 22 minutes. Les chercheurs ont ensuite identifié ces composés à l’aide de la base de données du National Institute of Standards and Technology (NIST).
L’analyse par chromatographie en phase gazeuse et spectrométrie de masse (GC/MS) a révélé la présence de 12 composés phytochimiques antiviraux parmi ces 424 composés bioactifs. Les 12 composés phytochimiques antiviraux identifiés comprenaient la thébaïne, l’acacétine, l’indométhacine, l’acétate de crinamine, le (S)-1-pipéridéine-6-carboxylate, le lévamisole, la mélatonine, l’acide nicotinique, la curcumine, la méthotriméprazine, l’oméprazole et la méthaqualone.
Les propriétés d’absorption, de distribution, de métabolisme, d’excrétion et de toxicité (ADMET), ainsi que les propriétés physico-chimiques, telles que le coefficient de partage (logP), les donneurs/accepteurs de liaisons hydrogène, le coefficient de solubilité (logS), le nombre de liaisons rotatives et la polarité surface (PSA), ont été évalués pour chaque phytochimique.
De plus, les chercheurs ont examiné les interactions moléculaires des composés identifiés, en particulier les interactions hydrophobes et électrostatiques, ainsi que la liaison hydrogène lors des études d’amarrage moléculaire.
De plus, les propriétés dynamiques des systèmes 6LU7-acacétine, 6Y2E-acacétine et S RBD-acacétine ont été évaluées par des simulations de dynamique moléculaire (MD). Le module Gmx rms a également été utilisé pour calculer l’écart quadratique moyen (RMSD) des atomes du squelette pour ces systèmes.
Tout changement dans le mouvement moyen de la position d’un atome à une température et une pression données par rapport à la structure globale de la protéine ou à sa ou ses régions flexibles a également été déterminé par Root Mean Square Fluctuation (RMSF). Des calculs de surface accessible aux solvants (SASA) ont également été utilisés pour calculer l’étendue des changements conformationnels et l’expansion du volume de protéines qui se sont produits lors de l’interaction entre les complexes et les solvants.
Les modules gmxcovar et gmxanaeig ont été utilisés pour étudier le comportement dynamique de l’acacétine 6LU7, de l’acacétine 6Y2E et de l’acacétine RBD de pointe, tandis que les mouvements de ces produits chimiques ont été évalués par analyse en composantes principales (ACP). De plus, les chercheurs ont vérifié l’aspect flexible en utilisant la diagonalisation de la matrice de covariance.
Résultats de l’étude
À l’exception du (S)-1-pipéridéine-6-carboxylate et de l’acide nicotinique, tous les autres composés avaient une valeur log P supérieure à un. De même, les valeurs de log S étaient comprises entre -4,5 et -1 pour tous les composés sauf le (S)-1-pipéridéine-6-carboxylate, et le PSA pour tous les composés étudiés était inférieur à 140 Å2.
De faibles fluctuations et de faibles valeurs RMSD indiquent la stabilité d’un système. L’analyse de fluctuation RMSD a révélé que les trajectoires MD pour l’ensemble des complexes protéine-ligand étudiés étaient généralement stables et dans des plages acceptables pendant la période de simulation de 100 nanosecondes (ns).
Les valeurs RMSD pour le système 6Y2E-acacétine ont diminué au fil du temps par rapport au système 6LU7-acacétine au cours d’un cycle de simulation de 100 ns. Les valeurs moyennes de RMSD pour les systèmes 6Y2E-acacétine, 6LU7-acacétine et S RBD-acacétine étaient respectivement de 0,15, 0,21 et 0,17 nm.
Les auteurs ont également observé des fluctuations dans les résidus LEU50, ASN72, PRO96, TYR 154, GLY170, ALA 193, ARG 222 et MET 274 pour les systèmes 6LU7-acacétine et 6Y2E-acacétine. Des fluctuations supplémentaires ont été observées dans le système S RBD-acacétine dans les résidus GLY446, SER477, GLY482, THR500 et LEU518. Des valeurs RMSF plus élevées dans le double mutant du complexe S RBD-acacétine impliquaient plus de flexibilité tout au long de la simulation MD, alors qu’une valeur RMSF inférieure indiquait la stabilité du système simulé 6Y2E-acacétine.
Le module gmx hbond a prédit un nombre moyen de liaisons hydrogène de 215,77, 216,49 et 117,28 pour les systèmes 6LU7-acacétine, 6Y2E-acacétine et spike RBD-acacétine, respectivement. Cette découverte suggère que l’acacétine était liée à 6LU7 et 6Y2E plus efficacement et plus étroitement que la protéine S RBD. De plus, le nombre moyen de liaisons hydrogène supérieur observé des protéines 6Y2E avec l’acacétine a été attribué à une valeur RMSF inférieure.
Une valeur plus élevée du rayon de giration (Rg) indique une plus faible compacité du complexe ligand-protéine. Celles-ci étaient initialement de 2,2 nm pour le système 6LU7-acacétine et ont atteint une valeur de 2,1 nm à 100 ns, avec une moyenne de 2,21 nm.
Des schémas fluctuants similaires ont été signalés pour le système S RBD-acacétine, où le Rg était de 1,9 nm à 94 ns, et le R moyeng la valeur était de 1,86 nm. De plus, les chercheurs ont observé un R constantg valeur de 2,18 nm tout au long du temps de simulation de 100 ns, conduisant à une liaison plus stable de 6Y2E avec l’acacétine pour le système 6Y2E-acacétine.
La valeur SASA pour le système 6LU7-acacétine variait entre 167 et 169 nm2et les valeurs moyennes de SASA pour les systèmes 6Y2E-acacetin et S RBD-acacetin étaient de 168,33 et 109,03 nm2, respectivement. Une valeur SASA plus élevée pour la 6Y2E-acacétine indiquait que la 6Y2E était plus extensible pour se lier à l’acacétine par rapport à la 6LU7-acacétine et la S RBD-acacétine.
Les valeurs SASA pour la 6LU7-acacétine, la 6Y2E-acacétine et la S RBD-acacétine étaient de 12,29, 6,27 et 10,33 nm2, respectivement. Une valeur inférieure de la matrice de covariance indique une conformation structurelle moins dynamique et a été observée pour l’acacétine 6Y2E à 6,27 nm2. Cela a révélé que la 6Y2E-acacétine était beaucoup moins dynamique dans la conformation structurelle que la 6LU7-acacétine et la S RBD-acacétine.
La taille et la forme de la région d’énergie minimale du paysage d’énergie libre indiquent la stabilité d’un complexe. Le complexe S RBD-acacétine avait plusieurs minima, indiquant sa stabilité, alors que les complexes 6LU7-acacétine et 6Y2E-acacétine n’atteignaient que des minima à énergie unique.
conclusion
L’analyse d’amarrage moléculaire a montré que les résidus de protéase du SRAS-CoV-2, notamment LEU50, ASN72, PRO96, TYR154, GLY170, ALA193, ARG222 et MET274, jouent un rôle crucial dans la liaison des complexes protéiques examinés avec des ligands. Notamment, des interactions se sont également produites entre les résidus GLY446, SER477, GLY482, THR500, LEU518, ainsi que le mutant RBD de la protéine S.
Pour conclure, les résultats de la mécanique moléculaire de la surface de Poisson-Boltzmann (MM-PBSA) et les simulations MD de 100 ns suggèrent que l’acacétine est un puissant inhibiteur des principales protéases et des mutants de la RBD de la protéine S du SRAS-CoV-2.
