Un petit désordre n’a jamais tué personne, non? Faux. Des chercheurs de l’Université médicale et dentaire de Tokyo (TMDU) ont récemment montré qu’une accumulation de «déchets» cellulaires dans le cerveau peut en fait provoquer une neurodégénérescence, voire la mort.
Rapporter leurs conclusions dans Communications de la nature, les chercheurs décrivent comment des défauts dans un mécanisme d’élimination des déchets cellulaires, appelé «autophagie alternative», peuvent conduire à une accumulation mortelle de fer et de protéines dans les cellules cérébrales.
«Les cellules éliminent constamment les composants dysfonctionnels ou inutiles, qui sont ensuite dégradés et recyclés», explique l’auteur principal de l’étude Hirofumi Yamaguchi. «L’autophagie est le processus par lequel des composants cellulaires et des protéines indésirables sont contenus dans une vésicule sphérique à double membrane appelée autophagosome, qui fusionne avec un lysosome rempli d’enzymes pour former un autolysosome. Les déchets sont ensuite décomposés et réutilisés par la cellule. «
Cette forme courante d’autophagie, appelée «autophagie canonique», est bien caractérisée et implique une suite de protéines liées à l’autophagie, telles que Atg5 et Atg7. Plus récemment cependant, plusieurs voies d’autophagie alternatives indépendantes d’Atg5 ont également été décrites, dont les rôles biologiques restent incertains.
Après avoir identifié des protéines alternatives liées à l’autophagie dans la levure, l’équipe de TMDU s’est concentrée sur un orthologue de mammifère appelé « Wipi3 », qui avait déjà été impliqué dans l’autophagie canonique. «Lorsque nous avons supprimé Wipi3 dans une lignée cellulaire de souris et induit une autophagie alternative, nous n’avons plus observé la formation d’autophagosomes à double membrane ou d’autolysosomes à membrane unique, confirmant que Wipi3 est essentiel pour une autophagie alternative», explique Yamaguchi.
Les souris contenant une délétion spécifique au cerveau de Wipi3 ont démontré des anomalies de croissance et de moteur les plus fréquemment observées chez les patients atteints de neurodégénérescence, les chercheurs notant également une accumulation de fer et de la protéine de métabolisation du fer céruloplasmine dans les cellules cérébrales des souris affectées.
Le dépôt de fer a été signalé comme un déclencheur possible de divers troubles neurodégénératifs et est généralement associé à une accumulation anormale de protéines de liaison au fer. Nos découvertes sont des preuves solides qu’une autophagie alternative, et en particulier Wipi3, peut être essentielle pour prévenir cette accumulation toxique de fer. «
Shigeomi Shimizu, auteur principal de l’étude
Fait intéressant, bien que les souris déficientes en Wipi3 et en Atg7 (autophagie canonique) aient présenté des défauts moteurs similaires, elles ont présenté des changements sous-cellulaires très différents, suggérant que l’autophagie alternative et l’autophagie canonique agissent indépendamment pour protéger les neurones. À l’appui de cela, la suppression de Wipi3 et Atg7 chez la souris était presque toujours fatale.
Les chercheurs espèrent que cette recherche pourrait conduire au développement de médicaments neuroprotecteurs. Des tests préliminaires indiquent que la surexpression de Dram1, une autre protéine associée à l’autophagie alternative, peut inverser les effets de la délétion de Wipi3, et peut constituer la base de futures thérapies pour diverses maladies neurodégénératives. L’article, «Wipi3 est essentiel pour l’autophagie alternative et sa perte provoque une neurodégénérescence», a été publié dans Communications de la nature (DOI: 10,1038 / s41467-020-18892-w).
La source:
Université médicale et dentaire de Tokyo
Référence du journal:
Yamaguchi, H., et coll. (2020) Wipi3 est essentiel pour l’autophagie alternative et sa perte provoque une neurodégénérescence. Communications de la nature. doi.org/10.1038/s41467-020-18892-w.
