L’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) provoque un large éventail de caractéristiques cliniques, allant d’infections complètement asymptomatiques à des maladies mortelles ou potentiellement mortelles.
Dans la maladie à coronavirus modérée à sévère 2019 (COVID-19), on pense que la physiopathologie est une réponse hyperinflammatoire au SRAS-CoV-2 qui entraîne souvent une tempête de cytokines. Cela s’accompagne d’une modulation de la réponse des cellules régulatrices T (Treg), ce qui entraîne des résultats indésirables.
Étude: Un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et multicentrique de l’AZD1656 chez des patients diabétiques hospitalisés avec COVID-19 : l’essai ARCADIA – Implications pour la modulation immunitaire thérapeutique. Crédit d’image : Fahroni / Shutterstock.com
Un nouveau eClinicalMedecine L’étude examine le bénéfice potentiel de la molécule activatrice de la glucokinase AZD1656 dans l’essai ARCADIA (AtRial Cardiopathy and Antithrombotic Drugs in Prevention After Cryptogenic Stroke). Ce médicament expérimental a été développé comme traitement du diabète.
Introduction
Le diabète est un facteur de risque élevé de décès par COVID-19, tandis qu’une hémoglobine glyquée élevée (HbA1C), qui est un biomarqueur de l’hyperglycémie chronique, prédit une mortalité accrue. Cela a incité les scientifiques à tester l’utilisation d’un activateur enzymatique AZD1656, qui accélère le métabolisme du glucose, augmentant ainsi l’activité de la glucokinase de plus de cent fois.
Des recherches antérieures, dont 25 essais cliniques, ont été menées sur l’AZD1656 par AstraZeneca dans le but d’identifier de meilleurs médicaments pour la gestion du diabète. Ces études ont inclus près d’un millier de patients traités avec AZD1656 pendant jusqu’à six mois. Bien que sa tolérance ait été établie, son effet hypoglycémiant n’a duré que jusqu’à quatre mois.
Le recrutement de Treg dans les tissus enflammés précède leurs effets anti-inflammatoires. Étant donné que cette migration est sélectivement contrôlée par les niveaux de glycolyse provoqués par la glucokinase, l’amélioration de cette fonction enzymatique entraîne une localisation accrue des tissus et une réduction des Tregs en circulation. Invivol’utilisation de Tregs chez des sujets atteints de lésions pulmonaires aiguës a entraîné une guérison.
Les scientifiques ont émis l’hypothèse qu’une telle réduction des réponses immunitaires hyperactives suite à l’utilisation d’AZD1656 grâce à une augmentation du nombre de Treg sur les sites enflammés pourrait rétablir un statut immunitaire normal. En conséquence, les complications cardiorespiratoires seraient moins probables, avec des hospitalisations plus courtes et des taux de mortalité plus faibles.
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué la capacité d’AZD1656 à améliorer les paramètres cliniques au jour 14. Les chercheurs ont également mesuré le taux de mortalité, la durée d’hospitalisation, les taux de glucose et la sécurité des médicaments tout en explorant les changements immunologiques associés.
L’essai contrôlé randomisé en double aveugle a inclus 153 patients adultes qui ont été traités dans 28 hôpitaux de trois pays. Tous les participants avaient suspecté ou confirmé des niveaux de COVID-19, de diabète et de glycémie supérieurs à la normale.
AZD1656 ou un placebo ont été administrés deux fois par jour pendant 21 jours. Aucun patient ne devait nécessiter une ventilation mécanique le jour suivant.
L’âge moyen des patients était de 63 et 65 ans pour les groupes AZD et placebo, respectivement. La majorité des participants à l’étude étaient blancs.
Tous les participants à l’étude avaient des taux de glycémie de base initiaux supérieurs à 8,5 mmol/L. Les groupes AZD et placebo ont été traités pendant une moyenne d’une semaine.
Si la date de sortie, la date de la ventilation mécanique ou le décès est survenu avant ces trois semaines, cet événement a été considéré comme la date de fin. La norme de soins a été fournie à tous les patients conformément aux protocoles locaux. Divers tests ont été effectués pour la sécurité, les lésions cardiaques, les signes vitaux et d’autres tests de laboratoire.
Résultats de l’étude
Aucune amélioration clinique significative n’est survenue avec l’utilisation de ce médicament.
Une analyse longitudinale pré-planifiée a montré que l’AZD1656 fonctionnait environ deux fois mieux que le placebo.”
Lorsque seuls les hommes étaient pris en compte, l’amélioration clinique était supérieure de 80 % dans le groupe AZD. Comparativement, l’amélioration clinique a augmenté de 60 % et a triplé chez les patients âgés de 65 à 85 ans et ceux ayant de faibles niveaux de vitamine D au départ, respectivement. Des recherches antérieures ont montré que l’effet protecteur de niveaux plus élevés de vitamine D était médié par des ratios Treg/cellules T totales plus élevés et par une réduction de la tempête de cytokines toxiques.
La proportion de patients sortis était presque identique dans les deux groupes à 80 %. Le contrôle glycémique n’a pas été amélioré; cependant, plus de patients recevant AZD1656 avaient des taux de glucose inférieurs à la normale pendant la période d’étude.
À partir du septième jour, la probabilité d’être hospitalisé est restée plus élevée dans le groupe placebo. Quatre patients sont décédés dans le groupe AZD contre neuf dans le groupe placebo ; cependant, l’intubation ou la ventilation mécanique a été utilisée dans des proportions égales dans les deux groupes.
Les événements indésirables graves étaient plus faibles dans le groupe AZD ; cependant, les taux d’abandon étaient similaires dans les deux groupes.
Des différences immunologiques ont été observées entre les deux groupes. Par exemple, le groupe AZD avait des niveaux inférieurs de monocytes inflammatoires et de la cytokine inflammatoire MIP1α dans la circulation. Ces niveaux réduits étaient particulièrement évidents à la fin de la période d’administration du médicament, indiquant ainsi une réponse immunitaire innée modulée.
La réponse immunitaire adaptative a également été altérée dans le groupe AZD, avec un nombre accru de cellules auxiliaires cMet de type 1 (Th1) produisant de l’interféron ou du facteur de nécrose tumorale (TNF). Les cellules auxiliaires de type 2 T (Th2) et les cellules B étaient plus faibles dans le groupe placebo à la fin de la période d’administration du médicament.
Les deux groupes ont présenté moins de cMet Tregs uniquement au jour 11. Cette réduction était plus importante dans le groupe placebo.
Les Tregs au repos n’ont montré aucune différence dans les deux groupes. Il est possible que le rapport Treg au repos sur activé ait changé à la suite d’une modification du rapport d’utilisation de la production. Cette observation mérite d’être précisée.
Les preuves présentées ici suggèrent que l’activation spécifique des Tregs pourrait supprimer l’inflammation inappropriée qui est la principale cause de lésions tissulaires dans les maladies auto-immunes..”
Une analyse post-hoc a révélé des délais de décès plus courts dans le groupe placebo pendant l’hospitalisation. Six patients de ce groupe sont décédés à la fin de la première semaine contre aucun dans le groupe AZD. Au moment où le médicament a été arrêté, un patient du groupe AZD, contre six dans le groupe placebo, est décédé.
Le délai de sortie était plus court dans le groupe AZD, avec environ 40 % des patients sortis en une semaine contre environ 25 % du groupe placebo. Avec des niveaux élevés de la cytokine pro-inflammatoire interleukine 6 (IL-6), les patients étaient plus susceptibles d’être hospitalisés pendant de plus longues périodes dans le groupe placebo.
À l’inverse, les patients du groupe AZD présentant des taux élevés d’IL-6 ont présenté une réduction de trois jours de la durée d’hospitalisation, bien qu’ils soient exposés à un risque plus élevé d’effet indésirable par rapport au reste du groupe.
Directions futures
Les résultats de l’étude indiquent la nécessité d’études plus importantes pour confirmer le bénéfice potentiel de l’AZD1656 chez les diabétiques atteints de COVID-19 modéré à sévère. L’AZD1656 peut produire son effet soit par un meilleur contrôle de la glycémie, soit par une modulation de la réponse immunitaire par une migration accrue des Treg vers les sites d’inflammation. Le rôle potentiel de la migration des Treg est plus probable, ce qui indique qu’un nouvel équilibre est atteint entre les réponses inflammatoires et anti-inflammatoires.
L’essai ARCADIA a produit un nouveau concept thérapeutique : l’activation cellulaire spécifique par une petite molécule par laquelle la cellule activée devient elle-même l’agent thérapeutique dans le corps (« thérapie cellulaire activée in vivo »).”
L’AZD1656 traite l’effet viral sur les cellules et, par conséquent, il est peu probable qu’il soit affecté par des mutations d’échappement, contrairement aux anticorps monoclonaux ou aux médicaments antiviraux ciblant les enzymes virales. Néanmoins, une étude plus large est nécessaire pour confirmer le bénéfice de ce médicament unique.
Bien que l’essai ait été conçu pour lutter contre le COVID-19, ces résultats pourraient avoir de larges implications pour le développement de nouvelles thérapies dans un éventail de maladies immunitaires et autres..”
