Le taux de mortalité important associé à la pandémie actuelle de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a été lié au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et au dysfonctionnement de plusieurs organes. Les mécanismes sous-jacents au phénomène restent flous.
Un nouveau document de recherche pré-imprimé publié sur le medRxiv* Le serveur indique que les mastocytes sont les principaux coupables de l’étiologie du COVID-19 grave et critique. Cela pourrait suggérer des interventions thérapeutiques et préventives adaptées pour réduire la morbidité et la mortalité de cette maladie virale.
Sommaire
Arrière-plan
Les mastocytes sont des granulocytes, des globules blancs avec des granules contenant un certain nombre de produits chimiques puissants tels que l’histamine, la sérotonine et des enzymes de digestion des protéines telles que la chymase et la tryptase. Ils contiennent également des cytokines et des médiateurs lipidiques, communs à tous les granulocytes.
Ces cellules ont une longue durée de vie et sont présentes à la fois dans le tissu conjonctif et les muqueuses. Dans la vie adulte, ils ne se trouvent sous forme mature que dans les tissus, tandis que dans le sang, seuls leurs précurseurs immatures sont trouvés, formant moins de 0,005% des cellules sanguines totales. Les mastocytes résidant dans les tissus expriment de multiples récepteurs de reconnaissance d’agents pathogènes à la surface et à l’intérieur du cytoplasme.
La dégranulation des mastocytes produit une inflammation, recrutant d’autres cellules immunitaires telles que les monocytes et les neutrophiles et les lymphocytes T.
Ces cellules affectent également le tonus vasculaire et la perméabilité à travers le contenu vasoactif de leurs granules. Ce faisant, ils peuvent induire une hypoxie tissulaire via des shunts, en contournant le lit capillaire. Cela peut entraîner des dommages à la fois au tissu et à la structure vasculaire.
Les mastocytes ont des phénotypes divers selon le tissu de résidence. Ceux dans les poumons des personnes atteintes d’atopie expriment le récepteur de l’immunoglobuline E (IgE), FcεR1 à des niveaux plus élevés par rapport à la peau, et sont impliqués dans l’inflammation sévère du poumon qui se produit dans l’asthme.
Les mastocytes rassemblent des réponses immunitaires contre les virus et autres agents pathogènes, mais ils peuvent également être nocifs pour l’hôte, comme le montrent les observations ci-dessus. Dans la grippe, par exemple, la stabilisation des mastocytes a permis un meilleur contrôle des lésions pulmonaires.
Lorsque l’activation des mastocytes reste systémiquement élevée, les systèmes vasculaire et de coagulation sont affectés. Ceci est médié par la chymase et d’autres enzymes granulaires. Ceci est observé, par exemple, dans la dengue hémorragique, avec des fuites de vaisseaux sanguins et des défauts de coagulation.
La présente étude ajoute à ces connaissances en montrant que la dégranulation des mastocytes est répandue dans le tissu pulmonaire chez les souris aiguës et en convalescence et les modèles animaux de primates non humains (NHP) infectés par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et chez les patients humains atteints de COVID-19.
Diagramme des mastocytes. Crédit d’image : Sakurra/Shutterstock
Des études animales confirment l’activation des mastocytes
Chez la souris, une dégranulation des mastocytes a été trouvée dans les voies respiratoires, tandis que des mastocytes au repos ont été trouvés dans la trachée saine. Une inflammation et un gonflement de la trachée ont également été trouvés chez les animaux infectés.
Les niveaux de chymase de souris étaient élevés, ce qui était un biomarqueur de l’activation des mastocytes, commençant à diminuer avec la réduction de la charge virale.
Les gènes liés aux précurseurs des mastocytes trouvés dans le sang périphérique étaient fortement exprimés chez les patients atteints de COVID-19 sévère. Cela s’est accompagné d’une régulation à la hausse de nombreuses voies de réponse de l’hôte pour les principaux produits des mastocytes.
Dégranulation des MCs chez les souris infectées par le SRAS-CoV-2. (A) Des souris C57BL/6 ont été inoculées par voie intranasale avec hACE2-AAV pour induire l’expression de hACE2 dans les voies respiratoires. Le SARS-CoV-2 (2×107 TCID50) TCID-50) a été inoculé par voie intranasale à des souris hACE2-AAV C57BL/6. Du sang a été prélevé les jours 1, 3, 5 et 7 et les organes ont été prélevés après 5 ou 7 jours pour l’histologie et la quantification du virus. (B) La quantification du virus à partir des organes prélevés montre une détection dans les poumons, la rate, le foie, les reins, le cerveau et la moelle osseuse aux jours 5 et 7. (C) Images histologiques de sections de trachée colorées au bleu de toluidine provenant de non infectés et du SRAS-CoV -2 souris infectées. Des MC dégranulés (flèche rouge) ont pu être observés chez les souris infectées par le SRAS-CoV-2 ainsi qu’un œdème tissulaire et un rétrécissement des voies respiratoires. (D) Les images Western blot après détection de la chymase dans le sérum aux jours 3, 5 et 7 après l’infection montrent une élévation systémique de la chymase, qui a été quantifiée par densitométrie à partir de 3 échantillons de souris individuels et présentée comme une augmentation par rapport aux témoins non infectés. Les barres d’erreur représentent le SEM. La chymase était significativement élevée dans le sérum des souris infectées par rapport aux témoins non infectés, déterminée par ANOVA à une voie avec le post-test de Dunnett ; *p<0,05, **p<0,01. Les valeurs de p non significatives inférieures à p = 0,01 sont indiquées sur le graphique.
La chymase des mastocytes était présente à des niveaux élevés dans les sérums de ces patients, preuve supplémentaire de l’activation des mastocytes dans COVID-19. Ainsi, le SARS-CoV-2 provoque l’activation des mastocytes in vivo.
Chez les PSN, une maladie pulmonaire grave a été observée chez tous les animaux, avec des zones de saignement et une accumulation de liquide. Des plaques nécrotiques étaient présentes sur les poumons dans la moitié des cas. Des mastocytes dégranulés ont été observés à de nombreux endroits dans le tissu pulmonaire, ainsi que des granules libres à l’extérieur des mastocytes.
La plus grande concentration de mastocytes a été observée dans les zones d’hémorragie. Ces résultats indiquent que l’infection par le SRAS-CoV-2 provoque des lésions pulmonaires avec une activation mastocytaire persistante 21 jours après l’infection aiguë.
Étant donné que les mastocytes matures ne se trouvent pas dans le sang, leur profil transcriptionnel a été exploré pour détecter l’élévation systémique des produits des mastocytes. Cela a montré que l’expression des gènes associés aux mastocytes augmentait avec la maladie grave, certains en phase aiguë et d’autres lorsque la maladie se résolvait.
Ces changements n’ont pas été vus évoluer au fil du temps dans un COVID-19 léger, bien que des changements de gènes individuels se soient produits. Dans l’ensemble, un COVID-19 sévère entraîne l’activation de récepteurs immunitaires clés sur les mastocytes, comme le montrent les voies en aval perturbées. Les mastocytes sont donc susceptibles d’être importants dans l’apparition d’une maladie grave.
Des études humaines montrent des dommages médiés par les mastocytes
Chez les patients humains atteints de COVID-19 sévère, les marqueurs de maturation des mastocytes ont été augmentés. La signalisation de la jonction épithéliale a été activée en réponse aux protéases des mastocytes pour augmenter la perméabilité vasculaire. Il en était de même pour les voies pro-inflammatoires qui réagissent aux produits des mastocytes.
La voie rénine-angiotensine a également été perturbée, peut-être en raison de l’activité de la chymase des mastocytes qui est responsable de la production d’angiotensine II en dehors de l’activité de l’ACE (enzyme de conversion de l’angiotensine). En fait, les niveaux de chymase chez les patients COVID-19 hospitalisés étaient nettement plus élevés que chez ceux atteints d’une maladie bénigne.
Notamment, l’angiotensine II à médiation par la chymase est trouvée dans l’athérosclérose de l’aorte et dans les maladies vasculaires pulmonaires précoces, et certaines preuves suggèrent son implication dans les lésions pulmonaires du COVID-19. L’angiotensine II est élevée, augmentant le rapport angiotensine I/angiotensine II dans les cas graves de COVID-19.
La différence était la plus marquée lorsque les patients intubés étaient considérés par rapport aux patients ambulatoires atteints de COVID-19. Le premier a également montré des marqueurs élevés d’activation endothéliale, qui est associée à un COVID-19 sévère – encore une fois, comme prévu après l’activation des mastocytes. Ainsi, les niveaux élevés de chymase et l’activation des mastocytes sont caractéristiques d’un COVID-19 sévère.
Quelles sont les implications ?
L’activation des mastocytes est donc susceptible d’augmenter l’intensité de l’inflammation, retardant la récupération et augmentant les lésions tissulaires, comme le suggèrent les résultats des modèles murins. Les expériences NHP indiquent des dommages inflammatoires persistants même après la disparition de l’infection en raison de la réponse des anticorps.
Les mastocytes peuvent être activés dans la phase de résolution de l’infection par les auto-anticorps puisqu’ils doivent activer les FcγR à leur surface pour les complexes immuns antigène-IgG anticorps. Cela peut expliquer en partie le long COVID-19 mais doit être établi par davantage de recherches.
Il est possible que des précurseurs de mastocytes dans le sang soient recrutés et soient responsables de l’augmentation de la transcription des produits chimiques pro-inflammatoires observée dans cette étude. Ceci est plus probable car une transcription élevée de la chymase n’a pas été identifiée, car il s’agit d’un produit spécifique des mastocytes matures.
Ces précurseurs peuvent migrer dans les poumons puisque la chimiokine CXCR2 est également élevée chez les patients atteints de COVID-19 sévère. Les mastocytes résidant dans les tissus ont une fonction sentinelle, détectant les allergènes et les agents pathogènes infectieux et recrutant de nombreux types de cellules immunitaires dans les tissus enflammés.
Bien sûr, la coagulation et les événements vasculaires chez certains patients COVID-19 sévères s’expliquent également par l’activation des mastocytes, car ces cellules tapissent les vaisseaux sanguins dans les tissus. Leur dégranulation affecte le lit vasculaire pulmonaire, provoquant des lésions endothéliales et perturbant le flux sanguin pulmonaire et l’oxygénation, entraînant des lésions tissulaires.
Un phénomène similaire est observé avec la dengue, où le virus n’infecte pas directement les poumons mais active les cellules endothéliales, provoquant des fuites microvasculaires et des hémorragies. Ceci est renforcé par les mastocytes, qui aident à éliminer le virus au début de la dengue, mais paradoxalement aggravent la gravité de la maladie aux stades ultérieurs.
« Les médicaments ciblant les MC et leurs produits sont prometteurs en tant que stratégie thérapeutique pour prévenir les évolutions cliniques sévères de l’infection par le DENV et peuvent être prometteurs dans la prévention du COVID-19 sévère, ce qui justifie une évaluation plus approfondie. «
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
