Dans une étude récente publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciencesles chercheurs ont évalué l’impact d’un anticorps monoclonal anti-CD3 (mAb) appelé Foralumab dans le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Sommaire
Arrière-plan
Dans les premières phases de l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), les lymphocytes T sont présents et jouent un rôle crucial dans le pronostic de la maladie et l’immunité à long terme. Dans les cas modérés de COVID-19, l’administration nasale d’un anticorps monoclonal anti-CD3 entièrement humain appelé Foralumab a diminué l’inflammation pulmonaire ainsi que l’interleukine sanguine (IL)-6 et la protéine C-réactive.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué les altérations immunologiques notées chez les individus traités au Foralumab.
Pour évaluer les altérations transcriptomiques des cellules immunitaires après un traitement par Foralumab nasal chez des patients infectés par le SRAS-CoV-2, l’équipe a obtenu des cellules CD3+ (cellules T), CD14+ (monocytes) et CD19+ (cellules B) à partir de Foralumab-traité ainsi que patients infectés par le SRAS-CoV-2 non traités au départ et au jour 10. Des échantillons ont également été prélevés sur des sujets sains. Ensuite, les cellules CD3 + obtenues à partir d’individus infectés par COVID-19 ont été comparées à celles de témoins sains.
L’équipe a ensuite examiné l’impact du foralumab nasal sur l’expression génique associée aux lymphocytes B, aux lymphocytes T et aux monocytes en comparant le prétraitement (jour-2) au suivi (jour-10) chez les patients traités au foralumab et non traités. De plus, l’expression génique des lymphocytes T CD3+ totaux avant le traitement a été comparée à celle du jour 10 pour les individus traités au foralumab ainsi que pour les individus COVID-19 non traités.
Résultats
L’analyse des voies d’ingéniosité (IPA) des gènes les plus différemment exprimés (DEG) a révélé que les voies de pathogenèse des coronavirus étaient régulées à la hausse dans les trois groupes de cellules immunitaires. L’équipe a également noté une expression accrue dans les marqueurs d’activation tels que CD69, CD83, le régulateur de la signalisation de la protéine G 1 (RGS1), le costimulateur inductible des lymphocytes T (ICOS) et d’autres gènes liés au stress tels que l’activation du facteur de transcription 4 (ATF4) , facteur 1-alpha inductible par l’hypoxie (HIF1A), facteur nucléaire NF-kappa-B (NFKB1) et PR1. De plus, les gènes associés à la réactivité des lymphocytes T, notamment IL21R, IL4R et CXCR4, ont été augmentés chez les personnes infectées par le COVID-19.
Les patients atteints de COVID-19 présentaient des voies de signalisation élevées pour l’IL-18 et le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (VEGFA)-VEGF, comme déterminé par une étude d’enrichissement des DEG. En outre, l’activation de l’inflammasome NLRP3 par le SRAS-CoV-2 et l’interaction hôte-pathogène entre les voies canoniques d’induction de l’interféron du coronavirus humain ont été élevées dans les cellules T des patients COVID-19 par rapport aux témoins sains.
Les voies inflammatoires, telles que les voies de signalisation de l’interféron et de l’hypercytokinémie, ont été régulées à la baisse dans les groupes traités et non traités sur la base de l’IPA des DEG noté avant et après le traitement. De plus, l’équipe a trouvé une voie de pathogenèse du coronavirus qui présentait une régulation négative dans la cohorte Foralumab mais pas dans le groupe non traité.
Notamment, la caspase-1 était régulée à la baisse dans les lymphocytes T, les lymphocytes B et les monocytes chez les patients traités au foralumab par rapport aux patients non traités. La caspase-1 est liée à la pathogénicité liée au système immunitaire du COVID-19 et à un pronostic plus sombre. La voie de pathogenèse du coronavirus était légèrement régulée à la baisse dans les monocytes prélevés sur des personnes traitées au foralumab par rapport aux personnes non traitées.
Bien que l’équipe ait identifié des altérations de l’expression génétique dans les lymphocytes B, comme la régulation à la baisse de la signalisation de l’IL-4 et de l’IL-15 chez les participants traités, ces différences étaient statistiquement moins significatives que celles observées dans les lymphocytes T. De plus, les impacts in vivo rapportés du foralumab nasal sur les monocytes et les lymphocytes B étaient indirects, car ni les lymphocytes B ni les monocytes n’expriment le CD3 sur leur surface cellulaire.
Le traitement nasal avec Foralumab a entraîné la régulation à la baisse des gènes impliqués dans l’inflammation ainsi que la pathogenèse du coronavirus, ses effets immunomodulateurs étant les plus importants dans les cellules T CD3+. Cependant, l’équipe a également noté des preuves indirectes d’altérations des monocytes et des cellules B. De plus, les patients traités par Foralumab récupèrent considérablement de la diminution naïve de CD4+ observée au jour -2 chez les patients SARS-CoV-2.
Chez les patients traités par Foralumab, les gènes de la fonction effectrice tels que NKG7, IL32, CCL5, la cystatine F (CST7), la granzyme B (GZMB), GZMH, GZMA, CCL4 et PRF1 ont été significativement régulés à la baisse. Les participants traités au foralumab ont présenté une diminution de l’IL32 dans les cellules CD8+ CM et EM ainsi qu’une diminution des lymphocytes T gamma delta. GZMH était régulé négativement dans les cellules effectrices CD4 +, tandis que PRF1 était régulé négativement dans CD8 + CM. Les données ont indiqué une perte des caractéristiques effectrices dans divers sous-ensembles de lymphocytes T chez les sujets traités au foralumab par rapport aux témoins non traités.
Par rapport à la ligne de base, une régulation négative de NKG7 a été notée dans les CD8+ EM, les CD8+ TEMRA, les VD2 gamma deltas et les lymphocytes T gamma delta non VD2 chez les participants traités au COVID-19, mais pas chez les témoins non traités. Le TGFB1 était élevé dans de nombreux sous-ensembles de CD3+, tels que les lymphocytes T CD4+ TEMRA, CD8+ EM, CD8+ TEMRA, VD2 gamma-delta et gamma-delta non VD2, par rapport aux témoins sains ainsi qu’aux participants COVID-19 non traités après un traitement au Foralumab. Une expression accrue du gène TGFB1 a été observée dans des types de cellules avec des rôles effecteurs établis autres que les T traditionnelsreg cellules.
Conclusion
Les résultats de l’étude ont montré que le foralumab nasal modifie les réponses inflammatoires des lymphocytes T dans les infections par le SRAS-CoV-2 en inhibant les caractéristiques effectrices dans plusieurs sous-ensembles de lymphocytes T CD3+. La découverte la plus importante de la présente étude est la reconnaissance d’un mécanisme unique lié au foralumab nasal, qui aidera à faire progresser l’utilisation du foralumab comme traitement adjuvant du COVID-19 et guidera son utilisation à long terme dans les maladies auto-immunes.
