Dans une étude récente publiée dans le Celluleles chercheurs ont évalué le rôle de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) dans la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Sommaire
Arrière-plan
L’ACE2 est l’une des molécules les plus couramment ciblées sur le plan thérapeutique en biomédecine en raison de la pandémie de COVID-19. L’ACE2 modifie l’équilibre de la cascade peptidique en tant qu’enzyme, et en tant que chaperon, il régule l’absorption intestinale des acides aminés. Les études actuelles se concentrent sur la régulation de l’axe ACE2 pour freiner fonctionnellement et structurellement les infections par le SRAS-CoV-2 et protéger contre les dommages multi-organes. Par conséquent, connaître la fonction précise de l’ACE2 dans le COVID-19 est essentiel pour développer des traitements ciblés et efficaces.
ACE2 en tant que récepteur d’entrée crucial du SARS-CoV-2
Après que le SRAS-CoV-2 a été découvert comme agent causal du COVID-19, des expériences de culture cellulaire ont révélé que l’ACE2 servait de récepteur d’entrée. Des études ont en outre découvert que les deux in vitro et in vivoACE2 est le récepteur essentiel des infections par le SARS-CoV et le SARS-CoV-2.
Le SARS-CoV et le SARS-CoV-2 sont des bêtacoronavirus, qui proviennent très probablement des chauves-souris. Le gène S codant pour la protéine de pointe est le locus le plus courant de recombinaison pour augmenter les affinités de liaison aux récepteurs pour ACE2, indiquant que l’adaptation évolutive du domaine de liaison aux récepteurs du SRAS-CoV-2 (RBD) est essentielle pour la transmission inter-espèces.
Indicatifs des fonctions physiologiques fondamentales de l’ACE2, les orthologues de l’ACE2 sont largement conservés dans toutes les espèces de vertébrés et ont même été détectés chez les insectes. L’interaction évolutive entre les résidus d’acides aminés ACE2 qui interagissent avec les RBD du SRAS-CoV et du SRAS-CoV-2 explique le large tropisme de l’hôte, favorisant la transmission zoonotique et le développement viral du SRAS-CoV-2.
Tous les coronavirus liés au SRAS se fixent à l’ACE2 avec des affinités variables, même s’il a été constaté que certains clades de sarbecovirus ont perdu la capacité d’interagir avec l’ACE2 en raison de suppressions et de substitutions dans la région de liaison à l’ACE2. Au niveau de la population chez l’homme, les variants ACE2 sont répandus mais incroyablement rares ; cependant, les analyses structurelles et fonctionnelles révèlent que certaines variantes ACE2 humaines peuvent favoriser ou inhiber la liaison aux protéines de pointe.
Infections par le SRAS-CoV-2 facilitées par la distribution d’ACE2
Le tropisme et la variété des symptômes extrapulmonaires du SRAS-CoV-2 dépendent de l’expression et de la distribution tissulaire de l’ACE2. Spécifique au processus infectieux et à la transmission virale primaire, l’expression de l’ACE2 diminue de l’épithélium nasal aux voies respiratoires inférieures, en corrélation avec les schémas d’infectiosité virale.
L’expression de l’acide ribonucléique messager ACE2 (ARNm) est élevée dans les cellules nasales ciliées et caliciformes et détectable dans les cellules basales, massues, ciliées et alvéolaires de type II des voies respiratoires inférieures. Bien que les pneumocytes et les voies respiratoires inférieures soient les principaux locus de réplication du SRAS-CoV, le SRAS-CoV-2 se réplique rapidement dans les tissus des voies respiratoires supérieures, contribuant ainsi à sa dynamique de transmission et d’infection plus efficace que le SRAS-CoV.
ACE2 dans les séquelles post-aiguës de COVID-19 (PASC)
La définition clinique du PASC ou COVID long par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) implique des personnes présentant des symptômes persistants affectant la fonction quotidienne pendant au moins trois mois après une infection COVID-19 suspectée ou confirmée, les symptômes restant persistants pendant au moins deux mois. qui ne supporte aucune explication par un autre diagnostic.
De nombreux processus contributifs, y compris l’activation immunologique chronique, le dysfonctionnement vasculaire, la dérégulation prolongée de l’ACE2 tissulaire et les auto-anticorps, ont été supposés pour l’étiologie du long COVID. Le dérèglement de l’ACE2 observé au moment de l’infection aiguë par le SRAS-CoV-2 a été lié à des niveaux de mortalité élevés ainsi qu’à des lésions myocardiques aiguës.
Le rôle de l’ACE2 dans les maladies respiratoires
De faibles niveaux d’ACE2 sont associés à la pathogenèse du syndrome des maladies respiratoires aiguës (SDRA), des lésions pulmonaires aiguës (ALI), de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et de la fibrose pulmonaire. Le traitement de nombreux organoïdes, types de cellules ou souris in vivo avec du RBD recombinant ou une protéine de pointe du SRAS-CoV et du SRAS-CoV-2 a entraîné une régulation négative de l’ACE2 à partir de la surface de la cellule ainsi qu’une altération de la fonction pulmonaire et une exacerbation des maladies pulmonaires. En augmentant l’activation du système RAS ou de la bradykinine, la diminution de l’expression de l’ACE2 exacerbe la gravité et la physiopathologie des lésions pulmonaires aiguës et chroniques.
En plus d’inhiber la liaison des pointes pour bloquer l’infection au COVID-19, l’équipe a noté que l’axe ACE2 pourrait être modulé dans le temps pour atténuer les maladies pulmonaires induites par le SRAS-CoV-2, fournissant une stratégie de traitement double possible. Dans les modèles animaux, la reconstitution de l’activité enzymatique ACE2, indépendamment de la liaison au pic, a également soulagé les symptômes pulmonaires associés aux infections par le SRAS-CoV-2.
Vaccination ACE2 et COVID-19
Le développement du vaccin COVID-19 et les techniques de neutralisation du SRAS-CoV-2 dépendent fortement de l’inhibition de l’interaction du pic-RBD avec l’ACE2. Tous les vaccins, quelles que soient leurs technologies sous-jacentes, reposent sur l’établissement d’une immunité humorale en réponse à la protéine de pointe virale, inhibant ainsi l’interaction du virus avec l’ACE2. Le profilage de 127 anticorps d’échantillon des destinataires de vaccination d’ARNm a indiqué qu’au moins 98% des anticorps ont visé le RBD, suggérant un rôle en avant en bloquant l’interaction ACE2 pour la neutralisation SARS-CoV-2 médiée par le vaccin.
Conclusion
Les résultats de l’étude ont montré que l’ACE2 sert de récepteur d’entrée clé pour toutes les variantes du SRAS-CoV-2 actuellement connues et futures, le plaçant au centre de la pandémie de COVID-19. L’ACE2 protège plusieurs organes et facilite l’homéostasie physiologique chez l’homme, ce qui explique la voie de transmission virale et les lésions multi-organes observées dans l’infection aiguë par le SRAS-CoV-2 et, par la suite, le long COVID. La connaissance fondamentale de l’importance de l’ACE2 justifie les stratégies centrées sur l’ACE2 pour prévenir et traiter le COVID-19 à l’échelle mondiale.
