Les troubles liés à l’anxiété peuvent avoir un impact profond sur la santé mentale et la qualité de vie des personnes touchées. Comprendre les circuits neuronaux et les mécanismes moléculaires qui déclenchent l’anxiété peut contribuer au développement de traitements pharmacologiques ciblés efficaces. Les récepteurs delta opioïdes (DOP), localisés dans les régions du cerveau associées à la régulation émotionnelle, jouent un rôle clé dans le développement de l’anxiété. Plusieurs études ont démontré les effets thérapeutiques des agonistes du DOP (composés synthétiques qui se lient sélectivement aux DOP et imitent l’effet du composé de liaison naturel) dans un large éventail de troubles du comportement. Il a été démontré qu’un tel agoniste sélectif du DOP, le KNT-127, exerce des effets « anxiolytiques » ou anxiolytiques dans des modèles animaux, avec des effets secondaires minimes. Cependant, son mécanisme d’action n’est pas clairement compris, ce qui limite son application clinique à grande échelle.
Pour combler cette lacune, le professeur Akiyoshi Saitoh, avec Mme Ayako Kawaminami et une équipe de l’Université des sciences de Tokyo, au Japon, ont mené une série d’expériences et d’études comportementales chez la souris. Expliquant la justification de leur travail, le professeur Saitoh déclare : « Il n’existe actuellement aucun médicament thérapeutique médié par les récepteurs opioïdes delta (DOP). Les DOP exercent probablement des effets antidépresseurs et anti-anxiété grâce à un mécanisme d’action différent de celui des médicaments psychotropes existants. Les agonistes du DOP peuvent donc être utiles pour les maladies mentales résistantes aux traitements et incurables qui ne répondent pas aux traitements existants. » Leur étude a été publiée le 29 décembre 2024, dans Rapports de neuropsychopharmacologie,
Le réseau neuronal qui s’étend du « cortex prélimbique » (PL) du cerveau jusqu’à la région du « noyau basolatéral de l’amygdale » (BLA) a été impliqué dans le développement de symptômes de type dépression et anxiété. L’équipe de recherche a précédemment montré que KNT-127 inhibe la libération de glutamate (un neurotransmetteur clé) dans la région PL. Sur cette base, ils ont émis l’hypothèse que l’activation du DOP par KNT-127 supprime la transmission glutamatergique et atténue les comportements anxieux médiés par le PL-BLA. Pour tester cette hypothèse, ils ont développé un modèle de souris « optogénétique » dans lequel ils ont implanté une puce sensible à la lumière dans la région PL-BLA des souris et activé le circuit neuronal en utilisant une stimulation lumineuse. En outre, ils ont ensuite évalué le rôle de l’activation du PL-BLA sur les comportements anxieux innés et conditionnés.
Ils ont utilisé le test du labyrinthe surélevé (EPM), qui consiste en deux bras ouverts et deux bras fermés sur les côtés opposés d’un champ ouvert central, pour évaluer l’anxiété comportementale chez les souris. Notamment, les souris activées par PL-BLA ont passé moins de temps dans la région centrale et les bras ouverts du labyrinthe que les témoins, ce qui était cohérent avec un comportement inné de type anxiété. Ensuite, les chercheurs ont évalué la réaction de peur conditionnée des animaux en les exposant à des chocs avec les pieds et en les plaçant dans la même chambre de choc le lendemain sans les réexposer au courant. Ils ont enregistré la réaction glaciale des animaux qui reflète la peur. Notamment, les animaux avec activation et contrôle PL-BLA ont présenté un comportement similaire, ce qui suggère que des voies neuronales distinctes contrôlent un comportement inné de type anxiété et une réponse de peur conditionnée.
Enfin, ils ont examiné les effets du traitement KNT-127 sur le comportement anxieux des souris à l’aide du test EPM. Remarquablement, les animaux traités avec KNT-127 ont présenté une augmentation du pourcentage de temps passé dans les bras ouverts et dans le champ central du labyrinthe, par rapport aux témoins. Ces résultats suggèrent que KNT-27 réduit les comportements anxieux induits par l’activation spécifique de la voie PL-BLA.
Dans l’ensemble, l’étude révèle le rôle de l’axe neuronal PL-BLA dans la régulation de l’anxiété innée et sa fonction potentielle dans les effets anxiolytiques médiés par le DOP. Des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les mécanismes moléculaires et neuronaux sous-jacents précis, en vue du développement de nouvelles thérapies ciblant la DOP dans la voie PL-BLA.
Soulignant les applications cliniques à long terme de leurs travaux, le professeur Saitoh remarque : « Les circuits neuronaux cérébraux ciblés dans cette étude sont conservés chez l’homme, et la recherche sur l’imagerie cérébrale humaine a révélé que la région PL-BLA est hyperactive chez les patients souffrant de dépression et de troubles anxieux. Nous sommes optimistes que la suppression de l’hyperactivité dans cette région cérébrale en utilisant Les thérapies ciblées par le DOP peuvent exercer des effets anxiolytiques significatifs chez l’homme. »
