La recherche génétique révèle un continuum entre les formes de diabète, offrant ainsi des perspectives pour la médecine de précision.
Dans une étude récente publiée dans Génétique naturelleles chercheurs ont étudié l'association de variantes génétiques rares avec le diabète de type 2, en se concentrant sur les variantes associées au diabète monogénique. En analysant les données génétiques de milliers de cas de diabète de type 2 et de contrôles, ils ont identifié des variantes génétiques qui ont un impact significatif sur le risque de diabète de type 2, fournissant ainsi des informations sur la pathogénicité des variantes et l'évaluation du risque génétique.
Sommaire
Arrière-plan
Le diabète de type 2 est une maladie complexe avec des influences génétiques et environnementales connues, des études d'association pangénomiques (GWAS) ayant identifié de nombreuses variantes courantes associées à un risque accru de maladie. Cependant, la plupart des GWAS se concentrent sur des variantes courantes, négligeant l’impact potentiel de variations génétiques rares qui pourraient jouer un rôle important, en particulier chez les individus d’ascendance non européenne qui restent sous-représentés dans la recherche génétique.
Le diabète monogénique est rare et provoqué par des mutations dans un seul gène, qui peuvent avoir des effets très importants et comporter des risques considérablement élevés. Cependant, les preuves limitées de leurs effets sur diverses populations ont également conduit à ce que ces variantes ne soient pas pleinement intégrées au processus de prise de décision diagnostique et clinique. Par conséquent, il est nécessaire de procéder à une évaluation systématique du rôle des variants rares et de leur interaction potentielle avec des facteurs de risque génétiques plus larges du diabète de type 2.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, l’équipe a mené une méta-analyse à grande échelle sur les cas et les témoins de diabète de type 2 en utilisant les données imputées du Trans-Omics for Precision Medicine ou du panel de référence TOPMed du National Heart, Lung, and Blood Institute et de l’ensemble des chercheurs. données de séquençage du génome.
Ils ont rassemblé des données sur plus de 51 000 cas de diabète de type 2 et plus de 370 000 témoins dans trois cohortes majeures – la biobanque du Royaume-Uni (Royaume-Uni), la cohorte de recherche en épidémiologie génétique sur la santé et le vieillissement des adultes et la biobanque Mass General Brigham – et les ont combinées avec séquences du génome entier du programme de recherche All of Us. Les analyses se sont concentrées sur les variantes présentant des fréquences d’allèles mineurs aussi basses que 0,00005.
En outre, l’étude a examiné environ 1 634 variantes au sein de 22 gènes qui avaient des associations connues avec le diabète monogénique et a évalué leur lien avec le risque de diabète de type 2. Pour cela, les chercheurs ont utilisé un modèle de régression logistique avec pondération de cohorte, tandis que des mesures rigoureuses de contrôle de qualité ont été appliquées pour garantir une imputation de variantes robuste, en particulier pour les variantes rares et de faible fréquence.
L'étude a également analysé l'interaction de ces variantes rares avec des scores de risque polygéniques (PRS) construits à partir de variantes communes pour examiner dans quelle mesure un arrière-plan polygénique pourrait modifier le risque de maladie posé par chaque variante.
De plus, les chercheurs ont utilisé des cohortes externes pour reproduire les résultats et vérifier la cohérence des effets variables rares sur le risque de diabète de type 2, en particulier dans les populations d'ascendances diverses. D'autres analyses comprenaient le test des effets fonctionnels de certaines variantes identifiées, en utilisant des techniques telles que les tests rapporteurs de luciférase pour mesurer l'impact sur la régulation des gènes.
Résultats
L’étude a révélé que des variantes rares spécifiques au sein des gènes monogéniques du diabète sont associées de manière significative à un risque accru de diabète de type 2, certaines variantes présentant des niveaux de risque de diabète très élevés. Les chercheurs ont identifié 12 nouvelles variantes associées au diabète de type 2, dont une variante proche du gène producteur de leptine. LEP cela était plus fréquent dans les populations africaines et afro-américaines, qui présentaient un risque de diabète de type 2 multiplié par quatre.
Une autre variante du gène du facteur nucléaire 4 alpha des hépatocytes HNF4Aqui avait déjà été impliqué dans le diabète monogénique, a été observé pour multiplier par huit le risque de diabète de type 2, élargissant ainsi son impact potentiel au-delà de son association connue avec le diabète de la maturité chez les jeunes.
En outre, parmi les variantes analysées, plusieurs variantes rares ont été évaluées plus en détail pour leur pathogénicité, et les résultats suggèrent qu'environ 21 % des variantes dont la signification n'est pas claire pourraient être bénignes en raison de l'absence d'association avec le risque de diabète de type 2.
Notamment, des variantes du facteur nucléaire 1 alpha des hépatocytes (HNF1A) et la glucokinase (GCK) étaient associés respectivement à une multiplication par cinq et huit du risque de diabète de type 2. L’étude a également indiqué que les scores de risque polygénique (PRS) pourraient modifier l’impact de ces variantes rares, les individus porteurs de valeurs PRS élevées présentant un risque de maladie encore plus élevé.
Conclusions
Dans l’ensemble, cette étude a mis en évidence la valeur des données imputées à grande échelle et des séquences du génome entier pour identifier et évaluer les variantes rares liées au risque de diabète de type 2. De plus, le cadre utilisé dans l’étude a également soutenu l’intégration des effets de variantes rares dans la médecine de précision pour le diabète, en soulignant l’impact combiné de variantes génétiques rares et de facteurs polygéniques plus larges sur la susceptibilité à la maladie.
