Dans une récente étude publiée dans la revue eVieles chercheurs ont montré l’utilité des modèles d’apprentissage automatique pour identifier les signatures immunitaires précoces, qui pourraient prédire de manière fiable les résultats cliniques et immunologiques chez les patients externes infectés par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère-2 (SRAS-CoV-2).
Étude : Marqueurs immunitaires précoces des résultats cliniques, virologiques et immunologiques chez les patients atteints de COVID-19 : une étude multi-omique. Crédit d’image : picmedical/Shutterstock
Sommaire
Arrière plan
La réponse immunitaire précoce après une infection naturelle façonne les résultats à long terme chez les patients ambulatoires atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Des études ont associé la progression vers un COVID-19 sévère avec des signatures transcriptomiques précoces de la signalisation de l’interféron de type I (IFN) induite par le gène I inductible par l’acide rétinoïque (RIG-I) et une élévation ultérieure des taux plasmatiques de chimiokines induites par l’IFN, telles que CXC motif chimiokine ligand 10 (CXCL10) et CXCL11. Ainsi, il existe un besoin médical urgent non satisfait d’identifier les biomarqueurs immunitaires de l’hôte prédictifs des résultats cliniques et immunologiques chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé 108 échantillons et données d’un essai clinique chez des patients externes infectés par le SRAS-CoV-2 pour caractériser la trajectoire de leur réponse immunitaire à deux moments. Premièrement, ils ont déterminé la corrélation entre les marqueurs immunitaires précoces et la progression ultérieure de la maladie, le contrôle de l’excrétion virale et les réponses des lymphocytes T et des anticorps spécifiques au SRAS-CoV-2 pendant sept mois. Ensuite, ils ont déterminé et comparé ces associations chez des patients ayant contracté le COVID-19 suite à une vaccination par ARNm.
L’équipe a utilisé des modèles d’apprentissage automatique basés sur la protéomique pour prédire les résultats des patients. De plus, ils ont validé leurs résultats en utilisant les données de 54 personnes inscrites à un autre essai clinique.
Ils ont utilisé le séquençage de l’acide ribonucléique (ARN-seq) et les données Olink pour caractériser la trajectoire de réponse transcriptomique et protéomique précoce de chaque patient. Tout d’abord, en dérivant les modules de transcription sanguine (BTM) à partir des données d’ARN-seq, ils ont calculé le score d’enrichissement de différents modules immunitaires. Ensuite, ils ont combiné les scores d’enrichissement et les mesures Olink en un seul ensemble de données pour l’analyse de trajectoire. De plus, l’équipe a capturé la dynamique non linéaire des modules et des protéines.
Les chercheurs ont identifié 15 modules immunitaires et dix protéines plasmatiques qui variaient en fonction du temps depuis l’apparition des symptômes, avec un taux de fausse découverte [FDR] inférieure à 0,05. Parmi ceux-ci, 16 modules/protéines immunitaires ont montré une dynamique non linéaire, comme indiqué par un modèle de régression quadratique.
Les chercheurs ont utilisé un outil précédemment établi nommé xCell pour caractériser les changements dans la composition des cellules immunitaires du sang au fil du temps. Ils ont noté que l’activation des cellules immunitaires correspondantes plutôt que les changements dans leur composition conduisaient les trajectoires immunitaires des 16 modules immunitaires.
Des patients ambulatoires (n = 108) infectés par le coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) lié au syndrome respiratoire aigu sévère confirmé par PCR et un écouvillon obtenu dans les 72 heures suivant la randomisation ont été inscrits dans un essai clinique de phase 2 sur le peginterféron lambda sous-cutané par rapport à un placebo. Des visites de suivi en personne ont été effectuées aux jours 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28 et 7 mois après l’inscription, avec évaluation des symptômes et des signes vitaux et collecte d’écouvillons oropharyngés pour le SRAS-CoV- 2 essais. Le sang obtenu aux jours 0 et 5 a été évalué par la transcriptomique du sang total (séquençage de l’ARN), la protéomique plasmatique (Olink) et les anticorps spécifiques du SRAS-CoV-2. Les résultats cliniques évalués comprenaient la durée des symptômes et la durée de l’excrétion virologique. Résultats immunologiques évalués, y compris les réponses des cellules T spécifiques du SRAS-CoV-2 au jour 28 et les réponses en anticorps au jour 28 et au mois 7. Créé avec biorender.com.
Résultats de l’étude
Le profilage transcriptomique et protéomique a révélé une activation séquentielle de la signalisation IFN, des lymphocytes T et des lymphocytes B dans les deux semaines suivant l’apparition des symptômes de la COVID-19. De plus, les chercheurs ont noté une association entre les niveaux plasmatiques précoces d’IFN de type I déclenchés par RIG-I et plusieurs résultats COVID-19 jusqu’à sept mois. Les résultats des patients COVID-19 comprenaient la progression du COVID-19, l’excrétion du SRAS-CoV-2 et les réponses des lymphocytes T et des anticorps spécifiques au SRAS-CoV-2.
Le domaine hélicase RIG-I interagit avec l’ARN du SRAS-CoV-2 pour induire un effet inhibiteur sur la réplication virale. Il le fait indépendamment de la régulation positive de l’IFN en aval via la protéine de signalisation antivirale mitochondriale (MAVS). Ainsi, les données de l’étude ont montré une corrélation inverse entre les niveaux plasmatiques de RIG-I et la charge de SARS-CoV-2.
De plus, les taux plasmatiques de RIG-I ont montré une corrélation modeste avec plusieurs protéines intracellulaires, notamment la sous-unité alpha (DFFA) du facteur de fragmentation de l’acide désoxyribonucléique (ADN), une protéine intracellulaire impliquée dans la mort cellulaire. Cette découverte suggère que les taux plasmatiques de RIG-I reflètent une augmentation de l’expression génique et de l’apoptose cellulaire.
Les chercheurs ont noté une association entre une expression plus élevée des trois ligands des récepteurs chimiotactiques (CCR2), la protéine chimiotactique des monocytes-1 (MCP1), MCP2 et MPC3, avec des résultats immunologiques positifs. Il a réduit la charge virale dans le nasopharynx et augmenté les cellules T spécifiques du SRAS-CoV-2 dans le plasma du patient. Cette découverte a illustré que bien qu’essentielle, une surexpression de la signalisation CCR2 pourrait entraîner de graves symptômes de COVID-19 et des lésions tissulaires. Ainsi, les stratégies thérapeutiques du COVID-19 doivent gérer le délicat équilibre entre ses effets positifs et négatifs.
conclusion
Les modèles d’étude basés sur l’apprentissage automatique ont prédit avec précision tous ces résultats en utilisant seulement sept à 10 marqueurs de protéines plasmatiques, atteignant une aire sous la courbe (AUC) de 0,85. Curieusement, il y avait des similitudes frappantes entre les premières signatures protéomiques et les réponses immunitaires adaptatives suite à une infection naturelle et à la vaccination.
La Federal Drug Administration a délivré une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) pour plusieurs médicaments et anticorps monoclonaux (par exemple, sotrovimab et nirmaltrevir/ritonavir) pour le traitement du COVID-19. Ces thérapeutiques pourraient réduire le risque d’hospitalisation et de mortalité en ambulatoire ; cependant, leurs approvisionnements restent limités.
Dans un scénario aussi sombre, la mesure des protéines plasmatiques lors du diagnostic initial de COVID-19 pourrait aider à identifier les patients qui bénéficieraient le plus de ces thérapies. De plus, le modèle d’étude pourrait prédire le degré de variation de la mémoire immunitaire après une infection naturelle et une vaccination.
