L’antagonisme des récepteurs des glucocorticoïdes favorise l’apoptose dans les cellules tumorales solides

Oncotarget publié « Glucocorticoid receptor antagonism Promotes apoptosis in solid tumor cells » qui a rapporté que pour guider les études chez les patients cancéreux, le relacorilant, un modulateur sélectif expérimental de GR qui antagonise l’activité du cortisol, a été évalué dans divers types de tumeurs, avec de multiples partenaires de combinaison cytotoxique, et dans le présence de concentrations physiologiques de cortisol.

Dans la lignée cellulaire MIA PaCa-2, l’apoptose induite par le paclitaxel a été émoussée par le cortisol et restaurée par le relacorilant.

Un criblage pour identifier les partenaires de combinaison optimaux pour le relacorilant a montré que les agents ciblant les microtubules bénéficiaient systématiquement de la combinaison avec le relacorilant.

Ces résultats ont été confirmés dans des modèles de xénogreffe, notamment MIA PaCa-2, HeLa et une xénogreffe dérivée d’un patient atteint de cholangiocarcinome. In vivo, l’apoptose des cellules tumorales a augmenté lorsque le relacorilant a été ajouté au paclitaxel dans plusieurs modèles.

Ces observations appuient les découvertes récemment rapportées d’un bénéfice clinique lorsque le relacorilant est ajouté à un traitement contenant du paclitaxel chez les patientes atteintes de cancers de l’ovaire et du pancréas et fournissent une nouvelle justification pour combiner le relacorilant avec des agents cytotoxiques supplémentaires.

La résistance aux médicaments, qu’elle soit primaire ou acquise, est un obstacle majeur au traitement du cancer.« 

Dr Andrew E. Greenstein, Corcept Tthérapeutique

L’agonisme du GR pourrait contribuer à la biologie des cellules tumorales, même chez les patients ayant des taux de cortisol normaux.

Les agonistes de GR, y compris le cortisol, ont démontré des effets pro-apoptotiques dans les hémopathies malignes, des effets cytostatiques sur les lignées cellulaires dérivées de sarcomes et des effets anti-apoptotiques dans les lignées cellulaires de carcinome.

Contrairement à la mifépristone, un antagoniste stéroïdien non spécifique du GR, le relacorilant ne présente pas d’activité agoniste partielle envers le GR humain ou murin.

La mifépristone et le relacorilant sont tous deux des antagonistes compétitifs du GR et sont mieux étudiés dans le contexte de concentrations de cortisol physiologiquement pertinentes.

Dans une étude de phase 2 chez des patients atteints du syndrome de Cushing, le relacorilant a démontré sa capacité à inverser les effets d’un excès de cortisol sur l’hypertension et la résistance à l’insuline, et il est actuellement étudié dans deux essais de phase 3 chez des patients atteints du syndrome de Cushing endogène, GRACE et GRADIENT.

L’équipe de recherche Greenstein a conclu dans ses résultats de recherche Oncotarget que les premières observations in vitro suggéraient qu’une augmentation de l’apoptose, plutôt qu’une diminution du taux de prolifération, était obtenue lorsque le relacorilant était ajouté à une thérapie cytotoxique.

Pour déterminer si cela a été récapitulé in vivo, des marqueurs d’apoptose ont été évalués dans des xénogreffes traitées au relacorilant.

Le modèle de cholangiocarcinome CC6279 a été évalué parce que la taille de l’effet relacorilant était la plus grande. L’activité de la caspase 3 clivée était qualitativement et quantitativement élevée chez les souris traitées avec le paclitaxel relacorilant par rapport au paclitaxel seul, alors qu’aucune différence n’a été observée pour CK18 et Ki67.

Conformément à l’observation in vitro initiale, le relacorilant a favorisé l’apoptose des cellules tumorales dans les modèles de xénogreffe.