L'une des dernières flèches du carquois dans la lutte contre les bactéries dangereuses est l'antibiotique de réserve daptomycine. Il est utilisé principalement lorsque les médicaments conventionnels échouent en raison de bactéries résistantes. Bien que l'antibiotique ait été développé il y a environ 30 ans, son mode d'action exact n'était pas connu auparavant. Les scientifiques de l'Université de Bonn ont maintenant déchiffré le puzzle: la daptomycine bloque l'intégration de blocs de construction importants dans la paroi cellulaire des agents pathogènes, tuant ainsi les bactéries. Les résultats sont maintenant publiés dans la revue Communications Nature.
En ce qui concerne les infections bactériennes, les antibiotiques sont les armes médicales de choix – mais ils deviennent de plus en plus contondants. Le nombre de résistances augmente, c'est pourquoi de nombreux antibiotiques ne sont plus efficaces contre les pathogènes dangereux. Certaines de ces substances actives sont destinées aux infections particulièrement sévères à bactéries résistantes. Un exemple est la daptomycine, qui a été lancée aux États-Unis en 2003 et en Allemagne en 2006. Elle est utilisée pour le traitement des infections à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) et aux entérocoques résistants.
Bien que la daptomycine ait été découverte il y a environ 30 ans, le mode d'action exact est resté jusqu'à présent insaisissable. «
Dr Tanja Schneider, Institut de microbiologie pharmaceutique de l'Université de Bonn et Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF)
Il y avait différentes théories sur la façon dont cet antibiotique attaque et tue les bactéries. L'un d'eux était que la daptomycine perforait l'enveloppe bactérienne et entraînait un efflux de potassium qui se terminait par la mort de la bactérie. «Personne ne comprenait le fonctionnement réel de la daptomycine», explique le Dr Anna Müller, l'un des principaux auteurs du groupe de recherche du professeur Schneider.
Équipe de recherche interdisciplinaire
L'équipe interdisciplinaire des domaines de la médecine, de la pharmacologie et de la chimie physique a utilisé une grande variété de méthodes scientifiques pour découvrir le mode d'action de l'antibiotique. Les chercheurs ont d'abord étiqueté la daptomycine avec un colorant fluorescent qui brille en vert. Cela leur a permis de suivre exactement l'endroit où l'antibiotique accoste aux cellules staphylococciques au microscope haute résolution. « La daptomycine se lie aux bactéries dans les régions où la nouvelle paroi cellulaire vient d'être synthétisée », a déclaré le Dr Fabian Grein, un autre auteur principal et collègue du professeur Schneider.
Comme dans un kit de construction, la paroi cellulaire bactérienne est assemblée à partir de nombreux blocs de construction. D'autres analyses effectuées par les chercheurs sur les staphylocoques et les parois bactériennes produites par synthèse ont montré que deux de ces blocs de construction en particulier sont extrêmement importants pour l'effet de la daptomycine: le bloc de construction de la paroi cellulaire centrale « lipide II » et la membrane lipidique phosphatidylglycérol (PG) . « La combinaison du lipide II et du PG ensemble est le talon d'Achille de la bactérie », explique Schneider. C'est exactement là que la daptomycine entre en jeu: l'antibiotique capture ces blocs de construction importants et bloque la construction de la paroi cellulaire. En conséquence, la paroi cellulaire bactérienne devient instable, ce qui entraîne l'écoulement de divers ions, dont le potassium. « La sortie d'ions n'est pas le mécanisme de destruction réel de la daptomycine, comme on le pensait à l'origine, mais une conséquence de la mort des cellules bactériennes », conclut Schneider.
« Nous avons pu montrer comment la daptomycine fonctionne réellement et à quelles structures cibles moléculaires elle se fixe », commente le professeur Ulrich Kubitscheck du département de chimie biophysique de l'université de Bonn. Il s'agit d'une condition préalable importante pour l'optimisation de la daptomycine. Étant donné que de nouvelles substances actives ne peuvent pas être développées dans la mesure souhaitée pour lutter contre la résistance aux antibiotiques, les chercheurs se concentrent sur les thérapies combinées utilisant différentes substances actives. « La stratégie consiste à cibler les bactéries déjà résistantes avec des armes à action différente », explique le professeur Schneider. Cependant, cela ne fonctionnerait que si le mode d'action et les cibles des antibiotiques sont connus.
L'étude a été menée au Centre de recherche collaboratif transrégional TRR261 « Antibiotic CellMap – Mécanismes cellulaires d'action et de production d'antibiotiques » situé dans les universités de Bonn et de Tübingen et financé par la Fondation allemande pour la recherche (DFG). Le Centre allemand de recherche sur les infections est également impliqué. «Ce n'est que grâce à cette coopération transdisciplinaire que nous avons pu franchir une étape décisive et résoudre un casse-tête que la science réfléchit depuis 30 ans», explique Schneider.
La source:
Référence de la revue:
Grein, F., et al. (2020) Ca2+-La daptomycine cible la biosynthèse de la paroi cellulaire en formant un complexe tripartite avec des intermédiaires couplés à l'undécaprényle et des lipides membranaires. Communications Nature. doi.org/10.1038/s41467-020-15257-1.
