Une dose minimale – et donc inoffensive – d'antibiotique couplée à une technologie de mesure hautement sensible pourrait permettre d'économiser du temps et de l'argent dans le développement de nouveaux principes actifs. Le raccourci consiste à pouvoir effectuer des tests pharmacocinétiques plus tôt, ce qui consiste à établir la preuve que l'agent potentiellement antibactérien peut effectivement devenir efficace sur son site d'action souhaité.
La microdialyse, qui implique l'insertion d'une petite sonde dans le tissu, fournit des mesures précises de l'efficacité du médicament. Cela rend le développement de médicaments vitaux plus rapide et plus efficace. Crédit d'image: Facaccia, CC BY-SA 3.0.
L'efficacité des antibiotiques en fait de mauvaises affaires. »
Markus Zeitlinger, spécialiste en médecine interne avec un accent particulier sur la recherche pharmacologique
La déclaration semble paradoxale, car la découverte et le développement d'antibiotiques ont été une étape importante dans l'histoire médicale et ont sauvé la vie de nombreuses personnes. Néanmoins, de nombreuses sociétés pharmaceutiques se retirent du terrain car le développement des principes actifs n'est pas une entreprise lucrative. Les antibiotiques sont efficaces contre les infections bactériennes et, selon l'ingrédient actif, tuent rapidement des germes spécifiques. Comme tous les organismes vivants, les bactéries changent et peuvent devenir résistantes. De plus, des antibiotiques bien établis sont également utilisés de façon imprudente ou inappropriée, ce qui signifie qu'ils deviennent de plus en plus inefficaces.
«Le développement d'antibiotiques au point de les faire approuver est tout aussi coûteux que celui des médicaments contre le cancer. Mais ils ne sont administrés que pendant une courte période. De plus, les nouveaux antibiotiques sont utilisés de manière restrictive contre les germes multirésistants, ce qui réduit également les revenus », explique le chef de la Clinique universitaire de pharmacologie clinique de l'Université de médecine de Vienne, décrivant la situation qui a motivé son projet. La bonne nouvelle: dans une étude, son groupe de recherche a testé avec succès une méthode pour le développement accéléré d'antibiotiques.
Actuellement, Zeitlinger exploite également ces connaissances dans la recherche de médicaments appropriés pour lutter contre le coronavirus. En collaboration avec différentes entreprises et chercheurs, le médecin travaille sur de nombreux projets pour le développement accéléré de substances déjà disponibles et prometteuses pour la lutte contre le Sars-CoV-2.
Raccourci pharmacocinétique
Les infections bactériennes les plus courantes sont la pneumonie, les infections des tissus mous et des voies urinaires et les inflammations de la cavité abdominale après la chirurgie. Financée par le Fonds autrichien pour la science FWF, l'étude a été consacrée à trouver un raccourci dans le processus de développement de deux de ces quatre sites où des antibiotiques sont utilisés. «Les foyers et les biofilms bactériens sont le plus souvent situés dans les poumons ou entre les cellules du corps. Les antibiotiques doivent donc atteindre un certain niveau de concentration dans un tissu spécifique du corps humain afin de pouvoir tuer un germe », est l'explication simple de Markus Zeitlinger du terme technique« pharmacocinétique ». Et la «pharmacodynamique», exprimée en termes simples, décrit si le germe meurt au contact de l'antibiotique. Dans le cas d'un antibiotique potentiel, ces deux facteurs permettent ensemble de prédire son efficacité, ce qui peut accélérer le processus de développement et le rendre ainsi plus attractif.
La pharmacodynamique est testée in vitro en utilisant des méthodes conventionnelles. Avant de tester la pharmacocinétique (c'est-à-dire si le principe actif atteindra le site d'action souhaité), des tests sur les animaux sont effectués pour s'assurer que la substance est inoffensive pour le corps humain. L'équipe du projet a pu montrer que la pharmacocinétique des poumons et des tissus mous peut être démontrée à l'aide de microdosages inoffensifs et de méthodes de détection hautement sensibles. À l'avenir, cela permettrait de décider plus rapidement si un ingrédient actif devrait subir d'autres tests ou être jeté.
Même cinétique à dose minimale
Dans le cadre du projet de recherche clinique de deux ans (2017-2019), la pharmacocinétique des tissus cibles a été testée sur la base d'un médicament déjà approuvé. C'est la question à laquelle l'équipe de recherche s'est attachée à répondre: aurait-il été possible de développer cet antibiotique en utilisant la nouvelle approche? Après avoir donné leur consentement éclairé, 18 volontaires sains ont reçu par voie intraveineuse l'antibiotique ciprofloxacine. Les volontaires ont reçu une dose normale et une microdose définitivement inoffensive marquée de C14 radioactif. Malgré sa faible concentration, le marqueur permet de détecter l'ingrédient actif dans les poumons et les tissus mous par spectrométrie de masse accélérée (AMS).
Afin de détecter la pharmacocinétique dans les tissus, les chercheurs ont effectué un lavage des poumons (Broncho Alveolar Lavage / BAL) sur les personnes testées sous sédation et ont déterminé le niveau de concentration de l'ingrédient actif dans le liquide évacué des poumons. Une microsonde dans la cuisse (microdialyse) a été utilisée pour mesurer la quantité d'antibiotique librement disponible contenue dans le liquide entre les cellules tissulaires pour tuer les germes. Seules trois institutions dans le monde disposent d'un appareil de mesure AMS qui peut détecter deux atomes radioactifs dans une pelle préparée de sol. L'hôpital universitaire de Vienne a coopéré avec le TNO Institute de Zeist (Pays-Bas) pour les tests.
Prédiction précoce de l'efficacité
L'essai clinique est déjà terminé et toutes les personnes testées se portent bien.
Au moyen de la microdialyse, nous avons pu montrer que la pharmacocinétique peut être bien décrite même par une microdose inoffensive qui était proportionnelle à celle de la dose conventionnelle – c'est-à-dire indépendante de la quantité d'ingrédient actif. »
Markus Zeitlinger
Il a également été possible d'établir le site d'action du liquide de lavage pulmonaire. La corrélation exacte est actuellement mesurée une deuxième fois. Si la prédiction de l'efficacité du médicament peut être obtenue avec précision avec une fraction de la dose habituelle, la pharmacodynamique peut être simulée et affinée afin de déterminer la dose efficace. «De cette manière, nous espérons accélérer la recherche sur les médicaments essentiels et la rendre ainsi plus attractive et efficace. La combinaison du microdosage et de la pharmacocinétique tissulaire peut permettre d'économiser jusqu'à deux ans et deux millions d'euros dans le développement d'antibiotiques potentiels », explique le pharmacologue clinicien. Dans une future étude, son équipe examinera si le concept de microdosage peut également être utilisé pour tester une pommade.
