Au cours des 20 dernières années, une classe de médicaments contre le cancer appelé anticorps agonistes CD40 a montré de grandes promesses et a incité une grande déception. Tout en étant efficace pour activer le système immunitaire pour tuer les cellules cancéreuses dans des modèles animaux, les médicaments ont eu un impact limité sur les patients dans les essais cliniques et a provoqué des réponses inflammatoires dangereusement systémiques, un faible nombre de plaquettes et une toxicité hépatique, entre autres effets indésirables, même à une faible dose.
Mais en 2018, le laboratoire de Jeffrey V. Ravetch de l'Université Rockefeller a démontré qu'il pouvait concevoir un anticorps agoniste CD40 amélioré afin qu'il améliore son efficacité et pourrait être administré de manière à limiter les effets secondaires graves. Les résultats provenaient de la recherche sur les souris, génétiquement conçus pour imiter les voies pertinentes chez l'homme. L'étape suivante consistait à avoir un essai clinique pour voir l'impact du médicament sur les patients cancéreux.
Maintenant, les résultats de l'essai clinique de phase 1 du médicament, surnommé 2141-V11, ont été publiés dans Cellule cancéreuse. Sur 12 patients, six patients ont vu leurs tumeurs rétrécir, dont deux qui les ont vus disparaître complètement.
« Voir ces retraits importants et même une rémission complète dans un si petit sous-ensemble de patients est tout à fait remarquable », a déclaré le premier auteur Juan Osorio, professeur adjoint invité au Laboratoire de génétique et d'immunologie de la génétique moléculaire de Leonard Wagner de Ravetch et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Notamment, l'effet n'était pas limité aux tumeurs qui ont été injectées avec le médicament; Les tumeurs ailleurs dans le corps sont devenues plus petites ou ont été détruites par les cellules immunitaires.
Cet effet – où vous injectez localement mais voyez une réponse systémique – ce n'est pas quelque chose très souvent vu dans un traitement clinique. C'est un autre résultat très dramatique et inattendu de notre procès. «
Jeffrey V. Ravetch, Université Rockefeller
Améliorations d'ingénierie
Le CD40 est un récepteur de surface cellulaire et un membre de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF), des protéines qui sont largement exprimées par les cellules immunitaires. Lorsqu'elle est déclenchée, le CD40 invite le reste du système immunitaire à se lancer dans l'action, favorisant l'immunité antitumorale et développant des réponses des cellules T spécifiques de la tumeur.
En 2018, le laboratoire de Ravetch, qui a été soutenu dans cette ligne de recherche par le fonds thérapeutique de développement thérapeutique de Rockefeller, fondé par le syndic Julian Robertson et a continué par la Black Family Foundation-Indicered 2141-V11, un anticorps CD40 qui se lie étroitement à un récepteur de CD40 humain et est modifié pour renforcer son crosslinking en engageant également un récipteur de FC spécifique. Il s'est avéré être 10 fois plus puissant dans sa capacité à provoquer une réponse immunitaire antitumorale.
Ils ont ensuite changé la façon dont ils ont administré le médicament. L'approche de longue date avait été de le donner par voie intraveineuse. Mais les récepteurs du CD40 sont répandus, donc trop de cellules non cancéreuses le ramassent, conduisant aux effets secondaires toxiques bien connus. Au lieu de cela, ils ont injecté le médicament directement dans les tumeurs.
« Lorsque nous avons fait cela, nous n'avons vu que une légère toxicité », explique Ravetch.
Ces résultats sont devenus la base de l'essai clinique de phase 1 décrit dans la présente étude, qui visait à déterminer une dose clinique de départ du médicament et à mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à son efficacité.
Rémission induisant
L'essai comprenait 12 patients représentant une myriade de types de cancer métastatique: le mélanome, le carcinome à cellules rénales et différents types de cancer du sein. Parmi les 12, aucun n'a subi les effets secondaires graves observés avec d'autres médicaments CD40. Six ont connu une réduction systémique tumorale, dont deux ont eu une réponse complète, ce qui a fait la disparition de leur cancer.
Les deux patientes qui ont connu une rémission complète avaient un mélanome et un cancer du sein, respectivement, notoirement agressifs et récurrents.
« La patiente en mélanome avait des dizaines de tumeurs métastatiques sur la jambe et le pied, et nous avons injecté une seule tumeur sur sa cuisse », dit Ravetch. « Après plusieurs injections de cette tumeur, toutes les autres tumeurs ont disparu. La même chose s'est produite chez le patient atteint d'un cancer du sein métastatique, qui avait également des tumeurs dans la peau, le foie et le poumon. Et même si nous n'avons injecté que la tumeur de la peau, nous avons vu toutes les tumeurs disparaître. »
Des échantillons de tissus des sites tumoraux ont révélé l'activité immunitaire que le médicament a stimulé. « Nous avons été assez surpris de voir que les tumeurs sont devenues pleines de cellules immunitaires, y compris différents types de cellules dendritiques, de cellules T et de cellules B matures – qui ont formé des agrégats ressemblant à quelque chose comme un ganglion lymphatique », explique Osorio. « Le médicament crée un microenvironnement immunitaire dans la tumeur et remplace essentiellement la tumeur par ces structures lymphoïdes tertiaires. »
La présence de structures lymphoïdes tertiaires (TLS) est associée à un pronostic et à une réponse améliorés à l'immunothérapie, note Osorio.
Ils ont également trouvé des TL dans les tumeurs qu'ils n'ont pas injectées. « Une fois que le système immunitaire identifie les cellules cancéreuses, les cellules immunitaires migrent vers les sites tumoraux non injectés », dit-il.
Amélioration de l'immunothérapie
Les résultats ont déclenché un certain nombre d'autres essais cliniques sur lesquels le laboratoire Ravetch collabore actuellement avec des chercheurs de Memorial Sloan Kettering et de l'Université Duke. Désormais dans l'étude de phase 1 ou de phase 2, les essais étudient l'effet de 2141-V11 sur des cancers spécifiques, y compris le cancer de la vessie, le cancer de la prostate et le glioblastome agressif et difficile à traiter. Collectivement, près de 200 personnes sont inscrites aux études.
Ces études aideront à éclairer les raisons pour lesquelles certains patients répondent au 2141-V11 et d'autres non, et comment changer potentiellement cela.
Par exemple, les deux patients de l'essai clinique dont le cancer a disparu ont tous deux eu une clonalité élevée de tueurs de cellules de cellules T-cancer – lorsqu'ils ont commencé l'étude. « Cela suggère qu'il y a certaines exigences du système immunitaire pour que ce médicament fonctionne, et nous sommes en train de disséquer ces caractéristiques dans des détails plus granulaires dans ces études plus grandes. »
« En règle générale, seulement 25 à 30% des patients répondront à l'immunothérapie, donc le plus grand défi dans le domaine est d'essayer de déterminer quels patients en bénéficieront. Quels sont les indicateurs ou les prédicteurs de la réponse? Et comment convertir les non-répondants en répondants? »
