Pour une grande partie des 20ème siècle, on pensait que le cerveau adulte était incapable de régénération. Ce point de vue a depuis changé considérablement et la neurogenèse – la naissance de nouveaux neurones – est désormais un phénomène largement accepté dans le cerveau adulte, offrant des avenues prometteuses pour traiter de nombreuses conditions neurologiques. L'un des principaux défis dans le domaine a été d'identifier les cellules de la tige et des progénitrices neurales (PNJ) responsables de la génération de ces nouveaux neurones. Les PNJ sont rares, divers et difficiles à isoler à partir d'autres cellules cérébrales en raison de signatures moléculaires qui se chevauchent. En conséquence, la compréhension de leur biologie – et en particulier de leur rôle dans les troubles du cerveau humain – est restée insaisissable.
Dans une nouvelle étude publiée dans Rapports de cellules souchesune équipe dirigée par des chercheurs du Baylor College of Medicine et du Jan et Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) à l'hôpital pour enfants du Texas révèle des gènes spécifiques qui définissent les PNJ. Surtout, l'équipe a également identifié des mutations du gène NPC potentiellement impliquées dans la fonction du cerveau humain et les conditions neurologiques, offrant de nouvelles perspectives sur les racines moléculaires des troubles neurodéveloppementaux.
« Le site de la neurogenèse adulte est le gyrus denté dans l'hippocampe, le Center for Learning and Memory. Par rapport à d'autres régions du cerveau, cette petite zone du cerveau détient une population clairsemée de PNJ et de leur descendance », a déclaré le co-correspondant auteur Dr. Mirjana Maletić-Savatić, professeur de pédiatrie – Neurology at Baylor et Investigator at the Duncan Nri. « De nouveaux neurones sont fabriqués chaque jour dans ce domaine et ils participent à l'apprentissage et à la mémoire ainsi qu'à un contrôle de l'humeur. Comprendre la neurogenèse est important car cela pourrait conduire à une amélioration des conditions telles que la démence, les troubles d'apprentissage, la dépression et d'autres problèmes de santé neurologique et mentale connexes. »
Il a été difficile d'identifier les PNJ parce que « ces cellules sont si rares et ressemblent tellement à leurs voisins qu'il a été difficile de déterminer leur signature génétique unique », a déclaré le co-premier auteur, le Dr William T. Choi, qui était un étudiant diplômé dans le laboratoire de Maletić-Savatić lorsqu'il travaillait sur ce projet et est un médecin assisté et un boursier post-doctoral à la Harvard School.
Nous avons pensé que l'identification des marqueurs spécifiques aux PNJ pourrait être réalisée avec succès en combinant des approches informatiques et expérimentales. «
Dr Zhandong Liu, auteur de co-corresponding, professeur agrégé de pédiatrie – Neurologie chez Baylor et Duncan NRI Investigator
« Nous avons utilisé une approche de calcul appelée algorithme de tri numérique (DSA) qui a été développée pour analyser des données hétérogènes contenant des mélanges de types de cellules », a déclaré le co-premier auteur, le Dr Gerarda Cappuccio, associé postdoctoral dans le laboratoire Maletić-Savatić. « Avec le DSA, nous avons passé en revue les données génétiques complexes pour identifier quels gènes sont actifs dans les PNJ et trouver des modèles d'expression génique uniques, comme les empreintes digitales génétiques, pour ces cellules. En utilisant cette approche, nous avons identifié 129 gènes très actifs dans les PNJ chez les souris. »
« La partie critique de notre découverte est survenue lorsque nous avons référencé par ces gènes avec des données humaines », a déclaré Choi. « Nous avons constaté que 25 de ces gènes étaient déjà connus pour provoquer des maladies neurologiques spécifiques chez l'homme lorsqu'ils sont mutés. Encore plus excitant, nous avons identifié 15 nouveaux gènes candidats que nous prévoyons sont liés à des troubles neurologiques auparavant inexpliqués chez les patients. »
« Notre approche met non seulement la lumière sur l'architecture moléculaire des PNJ, mais fournit également une ressource précieuse pour étudier les liens entre la biologie des cellules souches neurales et les troubles humains », a déclaré Cappuccio.
Les résultats illustrent la puissance des cadres de calcul simples pour découvrir une nouvelle biologie significative et pertinente qui pourrait affecter directement les patients en offrant de nouvelles voies pour comprendre et potentiellement le traitement des conditions neurologiques.
Les autres contributeurs à ce travail incluent Fatih Semerci, Jill A. Rosenfeld, Toni Claire Tacorda, Guantong Qi, Anthony W. Zoghbi, Yi Zhong, Hu Chen et Pengfei Liu. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes: Baylor College of Medicine, Duncan NRI, Baylor Genetics Laboratories et University of Houston.
Ce travail a été soutenu en partie par des subventions de l'Institut national du vieillissement (1R01AG076942), de l'Institut national de santé infantile et du développement humain de l'Eunice Kennedy Shriver et du National Institutes of Health (P50HD103555) et du noyau de profilage génomique et d'ARN au Baylor College of Medicine. Un soutien supplémentaire a été fourni par Autism Speaks, Cynthia et Antony Petrello Endowment, le programme de formation NLM en informatique biomédicale (T15LM007093), Programme de formation en biologie du développement (T32HD055200) et programme de formation des sciences médicales BCM.
