De nombreuses recherches ont été menées pour contrôler ou atténuer les effets sociaux et économiques de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
De nouvelles variantes de l’agent pathogène responsable, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), continuent d’émerger, et la « nouvelle normalité » semble être un scénario où les êtres humains coexistent avec le virus.
Cependant, de nombreuses personnes courent un risque plus élevé de COVID-19 sévère en raison de comorbidités telles que l’obésité, l’hypertension, le diabète sucré de type 2, l’âge avancé et une couche socio-économique inférieure. Des médicaments antiviraux doivent être développés pour faire face à cette menace.
Un article récent décrit l’utilisation de l’aprotinine, un inhibiteur de protéase qui agit sur plusieurs voies, pour réduire la gravité de la maladie.
Introduction
Plusieurs médicaments ont été approuvés pour une utilisation dans le COVID-19, notamment le molnupiravir, le Paxlovid (une combinaison nirmatrelvir/ritonavir) et le lopinavir/ritonavir. Cependant, ceux-ci interagissent avec d’autres médicaments, sont relativement coûteux et ont des effets secondaires importants. De plus, ils ne sont pas utiles une fois que l’inflammation liée au COVID-19 s’installe, ou peuvent ne pas aider à prévenir le COVID-19.
À la lumière de ces limitations, l’aprotinine est explorée pour son utilité potentielle en tant que médicament antiviral. Ce composé est un inhibiteur à large spectre des protéases de l’hôte, y compris le fibrinogène et la voie kinine-kallikréine, qui sont nécessaires au clivage-activation de la protéine de pointe virale. Ceci est essentiel pour la reconnaissance de la pointe par les récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de surface de la cellule hôte, qui interviennent dans l’attachement et l’entrée du virus.
Les auteurs de la présente étude ont mené un essai de phase III appelé TAC (Aprotinin Treatment Against COVID-19). Il a démontré l’innocuité et l’efficacité de l’aprotinine nébulisée dans le COVID-19 modéré, conduisant à de meilleurs résultats cliniques avec l’aprotinine inhalée chez les patients COVID-19 modérés hospitalisés pour une pneumonie. Ces patients avaient besoin de moins d’oxygène supplémentaire et leur durée de traitement était inférieure à celle du groupe témoin, qui recevait un placebo.
L’aprotinine est pratique à utiliser dans la pratique clinique, peut être utilisée pour prévenir le COVID-19, est utile pour les patients ambulatoires atteints d’une maladie bénigne et convient donc à une utilisation dans les milieux à faibles ressources. La nébulisation évite l’administration systémique et réduit ainsi le risque d’effets indésirables.
Alors que les gens ont recommencé à se mélanger socialement et dans d’autres contextes, les risques d’infections secondaires et de co-infections avec d’autres agents pathogènes, tels que la grippe saisonnière, sont susceptibles de provoquer des infections plus graves. Dans ce cadre hypothétique également, l’aprotinine est un médicament intéressant en raison de sa capacité à agir contre un large spectre de virus.
Dans l’étude précédente, les chercheurs n’avaient pas pu mesurer la charge virale chez tous les patients. La présente étude, publiée en ligne dans le Journal européen d’investigation cliniquevisant à mesurer la réduction de la charge virale dans les échantillons trachéobronchiques conservés d’un groupe de patients COVID-19 modérément malades, ce qui indiquerait sa capacité à prévenir la progression de la maladie ainsi qu’à traiter les cas graves.
Résultats
Les chercheurs ont utilisé la réaction en chaîne par polymérase quantitative de la transcriptase inverse (RT-qPCR) pour mesurer la charge virale dans un groupe de patients atteints de COVID-19 modéré. Deux mesures ont été obtenues, une au départ et la seconde à 5 jours après la prise en charge standard du COVID-19 avec un traitement à l’aprotinine. Ce groupe comprenait 28 patients, tandis qu’un groupe témoin de 32 patients ne recevait qu’une prise en charge standard.
L’étude a porté sur quatre centres médicaux espagnols, tous les patients ayant été testés positifs pour le virus dans les 48 heures suivant la randomisation dans les groupes de traitement ou de contrôle. Tous avaient une pneumonie COVID-19 modérée.
Alors que les résultats de la PCR étaient similaires entre les groupes au départ, les charges virales ont chuté de manière significative dans le groupe traité avec l’aprotinine. De plus, le groupe aprotinine a eu une période de traitement plus courte dans l’ensemble, à 5,5 jours contre 7,4 jours, respectivement.
Dans le groupe aprotinine, la charge virale a diminué plus nettement, de -2,8 log copies/mL, contre seulement -0,8 dans le groupe contrôle. Les taux de plaquettes et de D-dimères étaient inférieurs de 1,5 fois et plus de sept fois dans le groupe aprotinine par rapport aux témoins. Pendant ce temps, les niveaux de fibrinogène ont chuté de manière comparable dans les deux groupes.
Ces résultats étaient indépendants de l’âge, du sexe ou de l’indice de masse corporelle (IMC).
Conséquences
L’étude actuelle a montré une réduction de la charge virale avec l’inhalation d’aprotinine chez les patients atteints de COVID-19 modéré. Des recherches antérieures ont indiqué que l’inhalation d’aprotinine couplée à son utilisation intraveineuse était utile, en association avec le favipiravir, chez ces patients. Cette combinaison a entraîné une diminution de la charge virale, moins d’admissions à l’unité de soins intensifs et une période d’hospitalisation plus courte avec des marqueurs de lésions pulmonaires améliorés au 14e jour de traitement. Cependant, dans cette étude, l’activité antivirale a été attribuée au favipiravir, tandis que l’on pensait que l’aprotinine produisait une amélioration clinique.
L’aprotinine est supérieure au mésylate de camostat, un inhibiteur de la protéase hôte TMPRSS2 qui a réduit l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules cibles in vitro. Cela est dû au spectre d’activité plus large du premier, qui lui permet de cibler efficacement le virus.
L’aprotinine prévient la thrombose et l’inflammation via ses effets sur les protéases de l’hôte et les régulateurs de la coagulation comme les kallicréines, qui sont activées par les protéines de capside du SRAS-CoV-2. Le premier empêche l’activation et l’entrée cellulaire du SRAS-CoV-2, ainsi que la réplication dans les cellules hôtes.
L’activation de la kallicréine provoque une neutrophilie, avec des pièges extracellulaires de neutrophiles (NETosis), qui déclenchent une microthrombose. Outre l’inhibition de la kallikréine, l’aprotinine inhibe les médiateurs inflammatoires, réduit l’expression des molécules d’adhésion des globules blancs, réduit les sécrétions trachéobronchiques et empêche l’activation du complément.
Nos résultats peuvent refléter des effets immunomodulateurs/anti-inflammatoires qui pourraient être soit secondaires à la réduction de la charge virale, soit médiés par l’aprotinine et pourraient participer à la sortie rapide et raccourcir le traitement chez les patients qui avaient de l’aprotinine + traitement standard.”
L’aprotinine est donc un médicament antiviral potentiel pour le COVID-19, et une étude plus approfondie est indiquée pour démontrer sa capacité à prévenir l’infection ou à moduler la gravité de la maladie dans cette condition.
