Tout ce que l'ADN ne ressemble pas à l'échelle torsadé familière. Parfois, des parties de notre code génétique se replient en formes inhabituelles. Une telle structure, le G-quadruplex (G4), ressemble à un nœud. Ces nœuds peuvent jouer un rôle important pour activer ou désactiver les gènes. Mais s'ils ne sont pas démêlés dans le temps, ils peuvent nuire à notre génome. Désormais, des chercheurs du groupe Knipscheer de l'Institut Hubrecht, en collaboration avec l'Institut Karolinska, ont découvert un mécanisme surprenant qui garde ces nœuds sous contrôle. Leur travail, publié dans Science le 12 juinèmepourrait conduire à de nouvelles façons de traiter les maladies comme le cancer.
Notre ADN est généralement en forme de double hélice. Cependant, dans certaines conditions, un seul brin d'ADN peut se replier dans une structure G-quadruplex (G4), qui ressemble à un nœud. Ces nœuds se forment souvent dans des régions avec de nombreuses bases de guanine (g). Ils aident à réguler des processus importants comme la transcription, où l'ADN est copié dans l'ARN.
Mais les G4 sont des épées à double tranchant. Bien qu'ils aident à la régulation des gènes, s'ils ne sont pas démêlés dans le temps, ils peuvent provoquer des mutations, perturber l'expression des gènes et même conduire au cancer ou au vieillissement précoce. Par conséquent, les cellules ont besoin d'outils pour détacher ces nœuds rapidement et efficacement.
Sommaire
Extraits d'oeufs de grenouille pour étudier les nœuds d'ADN
Pour étudier exactement comment les cellules démêlent les structures G4, les chercheurs avaient besoin d'un système qui reproduit ce processus en dehors des cellules vivantes. Ils ont utilisé des extraits de protéines de la grenouille (Xenopus Laevis) œufs. Ces extraits contiennent presque tout ce qui se trouve à l'intérieur d'une cellule réelle, en particulier les protéines nécessaires à la réplication et à la réparation de l'ADN. Cette configuration a permis à l'équipe d'introduire l'ADN avec des structures G4 et d'observer le processus de démêlage par étapes. Ils pourraient également identifier les protéines qui stimulent ce mécanisme.
Un nouveau rôle pour l'ARN
En utilisant ce système, les chercheurs ont découvert un nouveau rôle surprenant pour les molécules d'ARN. « À l'aide de protéines connues pour leur rôle dans la réparation de l'ADN, l'ARN se lie au brin d'ADN en face de la structure G4, formant une structure appelée » boucle G « . Cette structure en boucle G est un intermédiaire important dans le mécanisme d'entangage et protège le génome contre la rupture », explique le premier auteur Koichi Sato. Bien que l'ARN soit surtout connu pour sa fonction dans la production de protéines par traduction, ce mécanisme ajoute un rôle auparavant non reconnu pour l'ARN dans la protection du génome.
Garder les cellules en bonne santé
La boucle G agit comme un pavé d'atterrissage pour des protéines supplémentaires. Ces protéines détachent le nœud G4, brisent la boucle G et convertissent l'ADN en sa forme normale à double hélice. Grâce à une collaboration avec Simon Elsäser et Jing Lyu de l'Institut Karolinska, l'équipe a découvert que la boucle G aide à détacher les nœuds G4 dans tout le génome.
« Nous avons été surpris de constater que les G4 sont reconnus comme des lésions d'ADN, même sans de véritables dommages à l'ADN », explique le chef de groupe Puck Knipscheer. La boucle G apporte des protéines qui corrigent généralement les dommages à l'ADN. Mais ici, la cellule traite la structure G4 comme si elle était de l'ADN cassé, déclenchant une réponse aux dommages à l'ADN. Cela permet à la cellule d'agir rapidement et de prévenir de graves problèmes plus tard.
Encore mieux, le processus renouvelle l'ADN environnant et supprime les modifications nocives. Avec l'aide de Jeroen van den Berg du groupe Oudenaarden, l'équipe montre à quel point ce mécanisme est important pour la santé des cellules. Lorsqu'il échoue, les G4 s'accumulent et causent de graves problèmes lorsque l'ADN doit être copié avant la division cellulaire. Il en résulte les ruptures d'ADN et bloque la croissance cellulaire.
Déployer les nœuds G4 contre le cancer
La découverte du mécanisme de boucle G répond aux questions scientifiques clés sur la façon dont les cellules protègent leur ADN et pourraient également ouvrir des portes aux thérapies futures. De nombreux cancers sont liés à des problèmes de réparation de l'ADN. Les structures G4 sont particulièrement abondantes dans les cellules cancéreuses, et si les cellules ne peuvent pas les détacher, cela induira des dommages à l'ADN et la mort cellulaire. Le ciblage du mécanisme en boucle G pourrait être un moyen intelligent de frapper les cellules cancéreuses où ils sont faibles. Par exemple, en augmentant le nombre de nœuds G4 ou en bloquant leur réparation, les cellules cancéreuses pourraient être tuées sélectivement. Cependant, plus de recherches sont nécessaires pour voir si cela peut vraiment arrêter la croissance des cellules cancéreuses.
