Dans cette interview,Ma Cliniqueparle au professeur Jun Huang de la thérapie CAR T-cell et de son avenir en tant que traitement potentiel du cancer ou du VIH.
Sommaire
Pouvez-vous vous présenter et nous dire ce qui a inspiré vos recherches sur la thérapie CAR T-cell ?
Je m’appelle Jun Huang. Je suis actuellement professeur adjoint à la Pritzker School of Molecular Engineering de l’Université de Chicago. Mon travail dans le domaine des cellules CAR T découle d’un certain nombre de motivations. L’une de mes principales motivations est venue d’une petite fille que j’ai rencontrée lorsque j’étais postdoctorale à l’université de Stanford. Malheureusement, on lui a diagnostiqué un cancer du cerveau. Je lui ai rendu visite plusieurs fois avant et après son opération à l’hôpital de Stanford.
L’opération a eu un grand impact et j’étais heureuse pour elle, mais juste après un an, la tumeur a commencé à rechuter, mais cette fois il n’y avait aucun traitement disponible pour l’aider et elle est malheureusement décédée. Actuellement, il n’existe pas de bon traitement pour les tumeurs cérébrales comme la sienne, mais la thérapie CAR T-cell a montré une excellente efficacité contre les cancers hématologiques, comme la leucémie et le lymphome diffus à grandes cellules B.
Il y a une histoire vraiment inspirante d’Emily Whitehead, la première patiente pédiatrique à recevoir une thérapie CAR T-cell en 2012. C’était il y a presque dix ans, et à l’heure actuelle, elle est toujours sans cancer et mène une vie normale. Cela m’a donné envie de concevoir de meilleurs CAR pour traiter les tumeurs cérébrales, mais jusqu’à présent, les tumeurs cérébrales ne répondent pas à la thérapie CAR T-cell.
À mon avis, le développement de l’immunothérapie CAR T-cell ne fait que commencer. Le CAR peut être mieux conçu, et il existe de nombreuses façons d’améliorer la thérapie CAR T-cell. J’espère donc pouvoir y contribuer et aider davantage de patients atteints de cancer.
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Qu’est-ce que la thérapie par lymphocytes T et comment fonctionne-t-elle ?
La thérapie par lymphocytes T est un type d’immunothérapie contre le cancer et d’autres maladies liées au système immunitaire. Il existe deux grands types de lymphocytes T. Un type de lymphocytes T sont les lymphocytes T cytotoxiques ou tueurs, qui peuvent tuer directement les cellules infectées ou les cellules cancéreuses. Un autre type de cellules T sont les cellules T auxiliaires, qui aident d’autres cellules immunitaires à exécuter leurs fonctions immunitaires. Par exemple, aider les lymphocytes T cytotoxiques à tuer les cellules tumorales et aider les lymphocytes B à fabriquer des anticorps.
Pouvez-vous décrire le fonctionnement de la thérapie CAR T-cell et ses avantages par rapport aux autres traitements disponibles contre le cancer ?
Selon le type et le stade du cancer, le traitement du cancer sera très différent. Par exemple, il peut être possible de subir une intervention chirurgicale, une radiothérapie, une chimiothérapie ou une thérapie ciblée. Ces dernières années, l’immunothérapie est devenue une branche très puissante du traitement du cancer. Il existe actuellement deux types d’immunothérapie, dont l’une est la thérapie par blocage des points de contrôle – utilisant des anticorps pour bloquer la voie de signalisation inhibitrice, qui désactive les fonctions effectrices des lymphocytes T. Une autre branche majeure de l’immunothérapie est la thérapie cellulaire T adoptive, y compris la thérapie cellulaire CAR T et la thérapie cellulaire TCR-T.
La thérapie CAR T-cell implique l’ingénierie, la transduction et l’expression d’un récepteur d’antigène chimérique (CAR) sur les cellules T. Les cellules CAR T peuvent reconnaître et tuer les cellules cancéreuses, un peu comme un médicament vivant. Après avoir été infusées aux patients, les cellules CAR T peuvent non seulement tuer les cellules cancéreuses, mais elles acquièrent également une «mémoire» cellulaire – elles se souviennent de ces types de cellules cancéreuses et peuvent les tuer efficacement à l’avenir. Par exemple, chez les patients atteints de leucémie, des cellules tumorales peuvent être générées en continu, mais les cellules CAR T mémoire resteront dans le corps du patient, se souvenant des cellules cancéreuses et tuant en permanence les cellules tumorales fraîchement fabriquées.
La thérapie CAR T-cell est différente de la thérapie par blocage des points de contrôle car la thérapie par blocage des points de contrôle utilise des anticorps pour bloquer la voie du signal inhibiteur délivrée par les cellules cancéreuses. La thérapie CAR T-cell est également différente de l’immunothérapie TCR-T car la thérapie TCR T-cell utilise les récepteurs des cellules T pour reconnaître et tuer les cellules tumorales.
Thérapie cellulaire CAR-T
Comment la thérapie CAR T-cell a-t-elle contribué à accélérer le domaine de l’immunothérapie ? Espérez-vous que nous verrons des avancées technologiques continues dans ce domaine et de nouveaux traitements en cours de développement ?
Comme je l’ai déjà mentionné, la recherche sur les cellules CAR T ne fait que commencer. Selon nos études et celles d’autres collègues, malgré des recherches approfondies, par rapport à la signalisation TCR, la signalisation CAR actuelle n’est pas bonne. Bien que plusieurs générations de CAR aient été développées, il reste encore beaucoup à faire.
Bien que nous ayons déjà vu un magnifique succès de la thérapie cellulaire CAR-T dans le traitement du cancer hématologique, une limitation majeure est qu’elle ne peut pas encore être utilisée pour traiter une tumeur solide. Étant donné qu’environ 90 % des cancers humains sont des tumeurs solides, si nous pouvons permettre à la thérapie cellulaire CAR-T de traiter les tumeurs solides, cela offrira d’énormes avantages à la plupart des patients atteints de cancer.
Les progrès vers le traitement des tumeurs solides sont encore limités, mais je pense que de nombreux scientifiques travaillent sur ce problème, soit en concevant de nouveaux CAR, soit en rendant un CAR existant plus efficace et plus sûr.
Pensez-vous que la thérapie CAR T-cell pourrait potentiellement être utilisée pour lutter contre certaines des maladies les plus difficiles au monde ?
Je pense que oui. Le cancer est l’une des maladies les plus difficiles pour lesquelles la thérapie CAR T-cell a déjà prouvé son efficacité, du moins dans les cancers hématologiques. Les gens essaient d’utiliser l’idée d’une CAR pour traiter d’autres maladies, par exemple, les maladies cardiaques, qui sont la première cause de décès en termes de mortalité par maladie. De même, la thérapie cellulaire CAR-T peut être étendue pour traiter les maladies auto-immunes. Il existe de nombreuses façons d’utiliser la biologie des cellules CAR T, et une fois que nous connaîtrons le mécanisme moléculaire d’une maladie spécifique, nous aurons toujours la possibilité de l’étendre à d’autres domaines de traitement.
Vos recherches portent sur les mécanismes fondamentaux du système immunitaire, avec un accent particulier sur les cellules T. Pouvez-vous décrire certaines des recherches que vous avez menées et ce que vous avez découvert jusqu’à présent ?
Les gens me demandent souvent si je me concentre davantage sur la recherche fondamentale ou la recherche translationnelle, mais je n’ai pas tendance à faire la différence entre les deux car, en tant que scientifique, je ne sais pas quand la recherche peut être traduite et quand elle ne le peut pas.
Le développeur de l’immunothérapie PD-1 a remporté le prix Nobel il y a quatre ans. Le Dr Honjo a découvert la molécule PD-1, mais à ce moment-là, il ne se rendait probablement pas compte que sa découverte conduirait au développement d’une thérapie par blocage des points de contrôle PD-1 capable de traiter plusieurs cancers. Ces types de recherche fondamentale mènent souvent aux applications translationnelles finales.
Faire de la recherche translationnelle est difficile sans une compréhension de base. En termes d’immunothérapie par cellules CAR T, nous savons que les cellules CAR T peuvent traiter, par exemple, un grand lymphome diffus à cellules B. Nous étudions actuellement cela et constatons que la moitié des patients ont une réponse complète, tandis que l’autre moitié n’a aucune réponse. Nous voulions savoir pourquoi, en utilisant exactement la même procédure et exactement la même CAR, certains patients répondaient et d’autres non.
Nous avons examiné les mécanismes moléculaires, pour commencer, en comparant les cellules CAR T entre les répondeurs et les non-répondeurs. Une première observation est que les cellules CAR T des répondeurs se développent et prolifèrent rapidement, mais celles des non-répondeurs disparaissent rapidement. On pourrait supposer que la prolifération des cellules CAR T est une indication de la réponse, mais pour certains patients, les cellules CAR T commencent à proliférer, mais le patient a finalement une rechute tumorale. En suivant et en évaluant la différenciation des cellules CAR T in vivo Au fil du temps, nous avons découvert que les cellules CAR T ont des stades de différenciation très différents qui peuvent fonctionner très différemment. Espérons qu’avec cela in vivo connaissances, nous pourrions potentiellement développer une meilleure thérapie CAR T-cell pour aider les patients.
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Le système immunitaire est l’un des systèmes les plus complexes du corps humain. Quel a été votre plus grand défi jusqu’à présent lorsque vous l’avez étudié ?
Comme le système immunitaire est si complexe, vous pouvez changer beaucoup de choses une fois que vous changez une chose. Par exemple, pendant le processus de développement, les lymphocytes T doivent être entraînés à tolérer les tissus sains car nous ne voulons pas que les lymphocytes T tuent les cellules saines ou endommagent les tissus sains.
Cependant, nous voulons que les lymphocytes T soient très sensibles aux cellules étrangères.
Parfois, la différence entre un « soi » et un antigène étranger peut n’être que de quelques acides aminés, et les lymphocytes T doivent être capables de différencier une différence aussi mineure et de ne déclencher qu’une réponse immunitaire contre les étrangers.
Il est difficile d’équilibrer cela. Si les lymphocytes T réagissent de manière excessive, ils peuvent développer des maladies auto-immunes, mais si ces lymphocytes T sont moins sensibles, les infections pourraient dominer et causer de graves problèmes. Tout dysfonctionnement lié au système immunitaire est vraiment difficile à traiter en raison de sa complexité.
Bien que le VIH et le cancer soient deux maladies différentes, les mécanismes de traitement peuvent être les mêmes. Comment pensez-vous que nous pouvons lutter contre ces maladies?
Leurs mécanismes ne sont pas les mêmes, mais les deux sont liés aux cellules T. Je crois que l’immunothérapie sera l’avenir du traitement du cancer, car nous visons à utiliser notre propre système immunitaire pour lutter contre les mutations cancéreuses qui se produisent dans notre corps. Pour moi, utiliser le système immunitaire du patient contre les mutations dans le corps du patient est l’approche la plus naturelle et la plus efficace avec le moins d’effets secondaires. L’immunothérapie par lymphocytes T est très prometteuse.
Le VIH est difficile à traiter car il attaque les lymphocytes T CD4, paralysant le système immunitaire du patient. Ainsi, le traitement du VIH est également lié aux lymphocytes T, même si ces deux maladies très différentes ont des mécanismes très différents.
Vos recherches sur les lymphocytes T ont été multidisciplinaires, combinant la microscopie, l’immunologie et la bioingénierie. Quelle est l’importance d’utiliser une combinaison de disciplines des sciences de la vie pour la recherche ? Quels sont les avantages de combiner différents domaines scientifiques ?
Tout d’abord, les outils doivent servir la science. Ainsi, nous utilisons différentes méthodes pour étudier les lymphocytes T. Mon équipe est composée de membres d’horizons très différents, nous avons donc une opportunité unique d’être exposés à de nombreuses technologies de pointe différentes dans des domaines très différents. De nombreux membres de notre équipe ont une compréhension approfondie de diverses technologies, ce qui nous permet de les développer davantage pour répondre à d’importantes questions biologiques.
Un groupe de recherche où tout le monde a le même parcours peut avoir du mal à être innovant, c’est pourquoi nous nous efforçons d’amener des personnes d’horizons différents.
Par exemple, les chimistes savent comment synthétiser des molécules, les physiciens comprennent les lois fondamentales des réactions et les biologistes comprennent la nature des mécanismes moléculaires et cellulaires.
Nous voulons créer un environnement de recherche interdisciplinaire et inviter des personnes d’horizons divers à y participer. Ensemble, nous pouvons nous entraider, nous soutenir et nous inspirer mutuellement pour créer de nouvelles façons de traiter les maladies les plus difficiles, comme le cancer et le VIH.
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Quelles sont les prochaines étapes de votre recherche ?
À l’heure actuelle, nous nous concentrons principalement sur la thérapie par cellules CAR T du cancer, l’étude de la biologie des cellules CAR T et le développement de meilleures thérapies par cellules CAR T.
Il reste encore beaucoup à faire pour améliorer notre compréhension et l’efficacité des cellules CAR T. Nous concevons de meilleurs CAR pour l’immunothérapie du cancer, dans le but de traiter les tumeurs solides. Nous travaillons également au développement d’une nouvelle thérapie CAR T-cell basée sur l’ARNm.
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À propos du professeur Jun Huang
Jun Huang a obtenu sa maîtrise en génie chimique en 2007 et son doctorat en bio-ingénierie en 2008 au Georgia Institute of Technology. Le professeur Huang a commencé ses recherches postdoctorales en immunologie en 2009 à l’Université de Stanford. 
Jun Huang est professeur adjoint à la Pritzker School of Molecular Engineering, au Committee on Cancer Biology, au Committee on Immunology et au Graduate Program in Biophysical Sciences de l’Université de Chicago. Son laboratoire effectue des recherches fondamentales et translationnelles dans le but de développer des vaccins et des immunothérapies cellulaires efficaces pour le traitement du cancer, des infections et de l’auto-immunité. Il mène des recherches immunologiques fondamentales, se concentrant sur les mécanismes moléculaires de la reconnaissance et de la signalisation des lymphocytes T au niveau de la molécule unique. Il pratique l’immunologie systémique, étudiant le développement, la différenciation et le métabolisme des lymphocytes T au niveau de la cellule unique. Il conçoit des cellules CAR-T, visant le traitement du cancer et de l’auto-immunité. Il développe de nouveaux biomatériaux permettant la détection, le profilage et la manipulation des lymphocytes T et d’autres cellules immunitaires à des fins de diagnostic et de traitement.
